Kehamilan merupakan tahap fundamental dalam kehidupan setiap wanita pada usia reproduksi. Gambaran imunologi pada kehamilan normal adalah unik karena ibu mentoleransi embrio semi alogenik. Perubahan imunologis selama kehamilan sangat penting tidak hanya pada jaringan normal saluran reproduksi wanita tetapi juga pada jaringan terkait embrio yang dibuat selama kehamilan seperti membran janin dan plasenta. Menurut temuan yang berbeda diperoleh dengan menggunakan beberapa study model termasuk model in vitro, model hewan atau studi yang dilakukan pada jaringan yang diperoleh selama kehamilan manusia normal atau rumit, tampaknya keluarga TLRs sebagai salah satu pengatur utama imunitas bawaan, tidak hanya terlibat dalam melindungi saluran reproduksi wanita terhadap patogen yang menyerang, tetapi juga merupakan pengatur utama dalam kejadian imunologis selama tahap kehamilan normal seperti implantasi atau persalinan.
Salah satu hal yang membuat penelitian tentang TLRs begitu menarik adalah aksesibilitas ke agonis dan antagonis TLRs dan kemungkinan untuk merangsang atau menekan fungsi TLRs. Meskipun penelitian tentang peran TLR dalam kehamilan sedang berkembang, penelitian lebih lanjut diperlukan terutama pada kasus komplikasi kehamilan seperti preeklamsia, aborsi dan persalinan prematur. Toll-like receptors (TLR) form the major family of pattern recognition receptors (PRR) that are involved in innate immunity. Innate immune responses against microorganisms at the maternal–fetal interface may have a significant impact on the success of pregnancy, as intrauterine infections have been shown to be strongly associated with certain disorders of pregnancy. At the maternal–fetal interface, TLRs are expressed not only in the immune cells but also in non-immune cells such as trophoblasts and decidual cells; moreover, their expression patterns vary according to the stage of pregnancy. Here, we will describe potential functions of TLRs in these cells, their recognition and response to microorganisms, and their involvement in the innate immunity. The impact of TLR-mediated innate immune response will be discussed via animal model studies, as well as clinical observations.
Selama bertahun-tahun, kekebalan bawaan kurang diminati daripada kekebalan adaptif karena dianggap memiliki kepentingan sekunder dalam fungsi sistem kekebalan. Selama dekade terakhir, dengan kemajuan pengetahuan tentang sistem kekebalan bawaan, minat kekebalan bawaan telah berkembang secara luas dan dengan demikian fungsinya telah dipelajari. Imunitas bawaan memainkan peran mendasar dalam inisiasi dan induksi respon imun adaptif. Ini terdiri dari beberapa sel dan reseptor termasuk sel pembunuh alami (NK), makrofag (MQ), sel dendritik (DC) dan reseptor pengenalan pola (PRR). Dua dekade lalu, keluarga Toll like receptor (TLR) dikenal sebagai salah satu PRR penting dengan fungsi unik terutama dalam perlindungan terhadap patogen yang menyerang. Karena saluran reproduksi wanita memiliki akses ke lingkungan luar dan memiliki interaksi unik dengan patogen yang berbeda apakah mikroorganisme yang menyerang atau flora normal, sperma alogenik dan janin semi alogenik, ia memiliki kebutuhan penting untuk respons imun yang efektif. Oleh karena itu telah disarankan bahwa TLR mungkin memainkan peran penting dalam regulasi kekebalan saluran reproduksi wanita. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa gangguan kekebalan mungkin bertanggung jawab untuk beberapa hasil kehamilan yang merugikan seperti preeklamsia (PE), aborsi spontan berulang (RSA) dan pembatasan pertumbuhan intrauterin (IUGR). Fokus kami dalam ulasan ini adalah untuk menunjukkan pentingnya TLR pada kehamilan dengan penekanan pada ekspresi reseptor ini di berbagai jaringan yang terkait dengan kehamilan.
Semua organisme berada dalam tantangan terus menerus dengan lingkungan sekitarnya selama hidup mereka. Mekanisme pertahanan setiap organisme yang disebut sistem imun memiliki dua cabang utama pada vertebrata. Imunitas bawaan (alami), yang merupakan cabang pertama dari sistem kekebalan, adalah bentuk kuno pertahanan inang terhadap infeksi dan memainkan peran penting dalam aktivasi kekebalan adaptif (diperoleh), cabang lain dari sistem kekebalan. Sistem imun adaptif merespon antigen ‘non-self’ spesifik dan menghasilkan memori imunologis. Imunitas bawaan terdiri dari sel dan reseptor berbeda yang memberikan garis pertahanan pertama melawan mikroorganisme yang menyerang . Patogen yang menyerang inang vertebrata pada awalnya dikenali oleh sistem imun bawaan melalui sejumlah terbatas reseptor yang dikodekan germline yang disebut reseptor pengenalan pola (PRR)
PRRs memiliki beberapa karakteristik umum termasuk: 1. Mereka mampu mengenali komponen mikroba yang berbeda yang dikenal sebagai pola molekul terkait patogen (PAMPs). PAMP sangat penting untuk kelangsungan hidup mikroorganisme dan oleh karena itu tidak dapat mengubahnya tanpa mengancam hidupnya. 2. Ekspresi mereka bersifat konstitutif di dalam inang dan dengan demikian dapat mendeteksi patogen selama masa hidupnya. PRR adalah germline encoded dan nonclonal yang diekspresikan pada semua sel dari tipe tertentu.
PRR tidak hanya mengenali komponen eksogen yang berasal dari mikroorganisme patogen dan non patogen yang dikenal sebagai PAMP, tetapi juga merespons molekul endogen yang dilepaskan dari sel inang yang sekarat pada stres seluler atau cedera jaringan yang dikenal sebagai pola molekul terkait kerusakan (DAMPs)
PRR ada di setiap kompartemen tubuh. Beberapa di antaranya adalah protein humoral yang bersirkulasi dalam plasma sedangkan reseptor endositik diekspresikan pada permukaan sel dan reseptor sinyal dapat diekspresikan baik pada permukaan sel maupun intraseluler (3). PRR berada di bawah dua jenis reseptor seperti Toll (TLR) dan reseptor seperti anggukan (NLR) sebagai reseptor membran dan intraseluler, masing-masing
Reseptor TLR
Salah satu subkelompok utama PRR yang dilestarikan selama evolusi adalah TLR. Mereka adalah glikoprotein transmembran tipe I yang terdiri dari domain ekstraseluler yang mengandung berbagai jumlah motif leusin-rich-repeat (LRR), bagian trans membran dan domain sinyal sitoplasma yang homolog dengan reseptor interleukin-1 (IL-1R), disebut domain Toll/IL-1R homology (TIR)
Sampai saat ini, TLR yang berbeda telah diidentifikasi pada spesies yang berbeda. TLR 1-9 dilestarikan antara manusia dan tikus. Meskipun TLR10 tidak berfungsi pada tikus, mereka mengekspresikan TLR11, TLR12 dan TLR13 yang tidak diekspresikan pada manusia
Dalam sebuah host, TLR diekspresikan dalam berbagai sel. Mereka tidak hanya diekspresikan dalam sel imun seperti makrofag (MQ), sel dendritik (DC), limfosit B dan jenis sel T tertentu tetapi juga diekspresikan dalam sel non-imun termasuk fibroblas dan sel epitel. Selain itu, ekspresi TLR bersifat dinamis dan berubah dengan cepat sebagai respons terhadap patogen, berbagai sitokin, dan tekanan lingkungan.
TLR diberi nama karena kemiripannya dengan molekul yang diidentifikasi pada lalat buah, Drosophila melanogaster yang disebut ‘Toll’. Tol pertama kali diidentifikasi oleh Anderson et al. pada tahun 1985 sebagai gen pada Drosophila yang produk proteinnya berperan penting selama embriogenesisnya dalam perkembangan aksis dorsal-ventral (9). Pada tahun 1996, Lemaitre et al. mengungkapkan bahwa protein Toll memiliki peran penting dalam respon imun lalat terhadap infeksi jamur dengan menginduksi ekspresi peptida antijamur.
Kemudian, diidentifikasi reseptor yang mirip dengan Toll sehingga diberi nama “Reseptor seperti Tol”. TLR manusia pertama dilaporkan oleh Nomura et al. pada tahun 1994 dan dipetakan pada kromosom 4 oleh Taguchi et al. pada tahun 1996. Pada saat itu, diasumsikan bahwa TLRs penting dalam proses perkembangan. Pada tahun 1997, Charles Janeway dan Ruslan Medzhitov menunjukkan bahwa aktivasi TLR dapat menginduksi aktivasi gen tertentu yang diperlukan untuk memulai respon imun adaptif. Mereka mengkloning dan mengkarakterisasi homolog manusia dari protein Drosophila Toll dan menunjukkan bahwa seperti Toll di Drosophila, Toll manusia adalah protein transmembran tipe I dengan domain ekstraseluler dan sitoplasma. Mereka menunjukkan bahwa aktivasi protein ini dapat menginduksi aktivasi faktor transkripsi, faktor nuklir -kappa B (NFkB). Selanjutnya, menginduksi ekspresi gen yang dikendalikan NF-kB termasuk sitokin inflamasi IL-1, IL-6 dan IL-8 serta ekspresi B7.1. Sebagai molekul co-stimulator, B7.1 diperlukan untuk aktivasi sel T naif. Sebagai catatan, TLR manusia pertama yang diidentifikasi sekarang dikenal sebagai TLR4.
Klasifikasi TLR
TLR diklasifikasikan menurut lokalisasi selulernya dan ligan PAMP masing-masing. TLR permukaan sel (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 dan TLR10) diekspresikan pada sel membran dan terutama mengenali komponen membran mikroba seperti lipid, protein dan lipoprotein. Di sisi lain, TLR3, TLR7, TLR8 dan TLR9 secara eksklusif diekspresikan pada kompartemen intraseluler seperti retikulum endoplasma (ER), endosom, lisosom dan endolisosom dan mengenali asam nukleat termasuk RNA untai tunggal dan ganda (ssRNA, dsRNA) dan DNA
Pensinyalan TLR
Meskipun domain ekstraseluler setiap TLR (sesuai dengan pengenalan ligan) berbeda dari yang lain, semuanya memiliki kesamaan besar dalam domain intraseluler dan jalur transduksi masing-masing.
Setelah pengikatan ligan, kaskade intraseluler dimulai. Seperti disebutkan sebelumnya, semua TLR memiliki domain pensinyalan sitoplasma yang homolog dengan reseptor IL-1, yang dikenal sebagai domain TIR. Beberapa molekul adaptor yang mengandung domain TIR berinteraksi dengan domain TIR dari TLR. Adaptor ini termasuk gen respons primer diferensiasi myeloid -88 (MyD88), domain TIR yang mengandung protein adaptor/ protein seperti adaptor MyD88 (TIRAP/Mal), domain TIR yang mengandung adaptor-inducing interferon-β (TRIF) dan adaptor terkait TRIF molekul (TRAM) (Gambar 2). Secara keseluruhan, jalur pensinyalan hilir TLR dapat dibagi menjadi dua kelompok utama: jalur bergantung MyD88 dan jalur independen MyD88 (tergantung TRIF). Semua TLR kecuali TLR3 menggunakan jalur yang bergantung pada MyD88 sedangkan TLR4 dapat menggunakan kedua jalur tersebut. Selain itu, TLR4 adalah satu-satunya TLR yang merekrut semua 4 molekul adaptor (MyD88, TIRAP, TRIF dan TRAM) untuk pensinyala. Singkatnya, TLR 5, 7, 8 dan 9, berbeda dengan TLR3 yang menggunakan TRIF, hanya menggunakan MyD88 sedangkan TLR2 dalam bentuk dimer dengan TLR1 atau TLR6 merekrut MyD88 dan TIRAP (13). Aktivasi TLR dapat mengakibatkan:
produksi sitokin dan kemokin inflamasi.
induksi respon anti virus dengan produksi interferon tipe 1.
Pematangan sel dendritik oleh upregulasi molekul kostimulator (13).
Jalur ketergantungan MyD88
Setelah keterlibatan molekul adaptor, molekul yang berbeda direkrut termasuk beberapa IL-1 reseptor terkait kinase (IRAK) dan faktor terkait reseptor TNF (TRAF) dan protein kinase teraktivasi mitogen (MAPK). Setelah itu, penghambatan kappa B kinase (IKK) terlibat dan memodulasi aktivasi dan translokasi faktor transkripsi NF-κB. Faktor transkripsi lain yang diaktifkan oleh MAPK adalah mengaktifkan protein-1 (AP-1). Dalam kasus TLRs 7, 8 dan 9, faktor respon interferon 7 (IRF7), faktor transkripsi, diaktifkan dan ditranslokasikan ke nukleus. Akhirnya, jalur ini mengarah pada produksi sitokin inflamasi dan/atau interferon tipe 1 (IFN I) tergantung pada TLR mana yang diaktifkan.
Ligan TLRs
Setiap TLR memiliki ligan PAMP yang berbeda. TLR permukaan sel mengenali ligan yang berbeda termasuk komponen bakteri gram positif dan gram negatif, jamur dan parasit seperti lipopolisakarida (LPS), peptidoglikan (PG), asam lipoteichoic (LT), flagelin, mannan, zymosan dan glikoinositolfosfolipid. Di sisi lain, TLR intraseluler biasanya dirangsang oleh asam nukleat virus dan bakteri termasuk ssRNA, dsRNA dan DNA yang tidak termetilasi CpG. Baru-baru ini, beberapa molekul turunan inang diidentifikasi sebagai ligan endogen untuk TLR seperti beberapa heat shock protein (HSP) 60 dan 70 (19), neutrofil elastase , asam lemak, heme, beta defensin, reaktif spesies oksigen (ROS), fibronektin, oligosakarida asam hialuronat, heparan sulfat dan kompleks kromatin-IgG.
Seperti disebutkan di atas, meskipun jenis TLR yang dikenal pada manusia relatif terbatas (TLR1-10), mereka dapat bereaksi dengan spektrum PAMP yang luas. Hal ini dapat dijelaskan dengan karakteristik khusus dari TLR. TLR biasanya membentuk dimer (homo atau hetero dimer) yang meningkatkan keragaman ligan yang dikenalinya, misalnya TLR2 biasanya membentuk heterodimer dengan TLR1 atau TLR6 dengan masing-masing dimer memiliki spesifisitas ligan yang berbeda. Varietas ligan yang dikenali oleh TLR menggarisbawahi pentingnya TLR dalam respon imun bawaan inang.
TLR dan saluran reproduksi wanita
Beberapa laporan telah mengungkapkan bahwa TLR diekspresikan di berbagai bagian saluran reproduksi wanita. Selain itu, ditunjukkan bahwa ekspresi mereka berubah selama fase yang berbeda dari siklus menstruasi, menunjukkan bahwa perubahan selama siklus menstruasi mungkin berada di bawah kendali hormon seks termasuk estrogen dan progesteron . Selama kehamilan, perubahan hormonal khusus dan tantangan imunologis terjadi. Berkenaan dengan sistem kekebalan, kehamilan normal terdiri dari tiga fase imunologi yang berbeda:
Lingkungan pro-inflamasi selama implantasi embrio, plasentasi dan tahap awal kehamilan.
Selama kehamilan normal, bagian yang berbeda dari saluran reproduksi wanita termasuk endometrium, miometrium, serviks dan vagina mengalami perubahan histologis dan fungsional sementara jaringan terkait kehamilan tertentu seperti amnion, korion dan plasenta dibuat.
Berikut ini, kami akan meninjau penelitian yang dilakukan pada ekspresi TLR yang berbeda dan fungsinya selama kehamilan di berbagai jaringan saluran reproduksi wanita yang terkait erat dengan embrio.
Plasenta berfungsi sebagai penghalang aktif antara embrio dan lingkungan sekitarnya. PRR yang berbeda dianggap memainkan peran dalam interaksi ini termasuk TLR dan NLR (34).
Berbagai penelitian telah mengevaluasi keberadaan dan fungsi TLR atau molekul terkaitnya dalam jaringan plasenta. Dengan menggunakan imunohistokimia, Kumazaki et al. penyelidikan ekspresi protein TLR4 pada plasenta manusia yang diperoleh dari kehamilan normal dan rumit yang dilahirkan pada trimester kedua dan ketiga. Mereka menunjukkan bahwa TLR4 ditemukan pada trofoblas ekstravili, trofoblas intermediet/sel X pada vili degeneratif, dan sel Hofbauer vili pada plasenta preterm dan aterm dan pada sel inflamasi pada plasenta dengan korioamnionitis (CAM). Imunoreaktivitas TLR4 meningkat pada sel vili Hofbauer dari plasenta CAM prematur dibandingkan dengan plasenta preterm tanpa CAM atau plasenta aterm dengan atau tanpa CAM (35). Kemudian, Abrahams et al. mempelajari ekspresi dan fungsi TLR2 dan TLR4 pada sel trofoblas trimester pertama. Mereka menemukan bahwa aktivasi TLR4 menginduksi produksi sitokin oleh sel trofoblas, tetapi aktivasi TLR2 menginduksi apoptosis menggunakan Fas yang terkait dengan domain kematian, inaktivasi inhibitor terkait-X apoptosis, dan aktivasi caspases 3, 8 dan 9. Mereka menyarankan a peran patogen untuk TLR2 selama beberapa infeksi intrauterin (36).
Klafenbach dkk. mempelajari garis sel chorioncarcimoma dengan menggunakan teknik yang berbeda termasuk reaksi berantai polimerase waktu nyata (PCR waktu nyata), analisis penyortir sel yang diaktifkan fluoresensi dan imunoblat. Mereka menunjukkan bahwa DNA LPS dan CpG meningkatkan ekspresi mRNA dan protein TLR2 (37). Nishimura dan Naito mempelajari jaringan janin dan dewasa yang berbeda termasuk plasenta dengan PCR waktu nyata dan menunjukkan mRNA dari sepuluh TLR manusia diekspresikan sementara mRNA TLR3 diekspresikan pada tingkat tertinggi di plasenta dibandingkan dengan jaringan lain (38). Patni dkk. dibandingkan dengan plasenta aterm manusia yang dikumpulkan selama operasi caesar elektif (ECS) dengan plasenta persalinan normal (NVD) untuk mengeksplorasi efek penyelesaian persalinan pada profil ekspresi TLR. Mereka menunjukkan bahwa kedua kelompok plasenta mengekspresikan TLR1-TLR10 dan mengungkapkan untuk pertama kalinya bahwa plasenta aterm manusia dapat merespons agonis TLR3, TLR5 dan TLR7/8 (39).
Aktivasi TLRs pada trofoblas memiliki berbagai konsekuensi selama kehamilan termasuk perekrutan sel imun, sekresi sitokin dan respons protektif terhadap patogen yang menyerang (40). Baru-baru ini, Abussahoud et al. menggunakan model in vitro implantasi embrio manusia dan menunjukkan bahwa aktivasi TLR5 menurunkan perlekatan sel trofoblas manusia ke garis sel endometrium. Selain itu, telah disarankan bahwa komplikasi kehamilan yang terkait dengan disfungsi plasenta, seperti persalinan prematur, mungkin merupakan akibat dari aktivasi TLR. Tampaknya interaksi yang tepat antara TLR dan ligan masing-masing pada plasenta memainkan peran penting selama fase kehamilan yang berbeda termasuk implantasi dan persalinan.
Korion dan amnion
Ekspresi TLR di membran janin seperti amnion telah dipelajari tetapi tidak seluas plasenta. Kim dkk. menunjukkan bahwa ekspresi TLR2 dan TLR4 meningkat pada membran korioamnion pada saat persalinan dan dengan adanya korioamnionitis. Mereka juga menunjukkan bahwa TLR2 terpolarisasi ke permukaan basal sel epitel amnion pada wanita tanpa peradangan tetapi distribusi ini hilang dengan adanya korioamnionitis
Choi dkk. mempelajari ekspresi imunohistokimia TLR4 di lapisan histologis yang berbeda dan daerah anatomi membran janin manusia. Mereka menunjukkan bahwa korion mengekspresikan kadar TLR4 yang secara signifikan lebih tinggi daripada amnion dan ekspresi ini tidak berbeda dalam hal daerah anatomis (fundus uteri vs segmen bawah uteri). Lebih lanjut, kehadiran histologis korioamnionitis tidak mengubah ekspresi TLR4 sementara perkembangan kehamilan secara signifikan menurunkan ekspresi TLR4
miometrium
Sedikit data yang ada sehubungan dengan ekspresi TLR di miometrium manusia. Yousef dkk. Menunjukkan bahwa ekspresi TLRs 2 dan 4 secara signifikan lebih tinggi pada miometrium hamil aterm dibandingkan dengan preterm. Selain itu, mereka menunjukkan bahwa tingkat protein TLR2 meningkat secara signifikan selama persalinan. Para penulis menyarankan bahwa TLR ini mungkin penting dalam persalinan dan fungsinya dapat ditekan oleh progesteron
Endometrium
Untuk pertama kalinya, Young dkk. menunjukkan bahwa TLRs 1-6 dan 9 diekspresikan di seluruh endometrium dan sel-sel epitel endometrium yang terpisah menggunakan reverse transcriptase-PCR (RT-PCR). Mereka juga menunjukkan bahwa sel Ishikawa mengekspresikan TLR 2 dan 5 sementara sel RL95-2 mengekspresikan TLR 3, 5 dan 9 Selanjutnya, beberapa penelitian dilakukan dalam hal ini dengan menggunakan teknik yang berbeda. Pioli dkk. melaporkan ekspresi TLRs 1 sampai 6, MyD88 dan CD14 di berbagai bagian saluran reproduksi wanita termasuk endometrium uterus. Fazeli dkk. menunjukkan bahwa protein TLRs 1, 2, 3, 5 dan 6 hadir di berbagai bagian saluran reproduksi wanita. Mereka juga menemukan bahwa TLR4 hanya ada di bagian atas saluran reproduksi termasuk endoserviks, endometrium dan saluran tuba dan tidak ada di vagina dan ektoserviks.
Aflatoonian dkk. mempelajari endometrium yang diperoleh dari wanita normal pada fase yang berbeda dari siklus menstruasi (menstruasi, proliferatif dan sekretori) dan mendeteksi protein TLR 7-10 di epitel dan stroma endometrium. Para penulis juga menunjukkan bahwa kesepuluh TLR diekspresikan dalam jaringan endometrium manusia dan kebanyakan dari mereka memiliki ekspresi yang lebih tinggi secara signifikan selama fase sekretori dibandingkan dengan fase lain dari siklus menstruasi. Temuan mereka mendukung bahwa ekspresi TLR mungkin berada di bawah kendali hormon seks wanita (estrogen dan progesteron). Tampaknya estrogen memiliki efek penghambatan pada ekspresi TLRs sementara progesteron mungkin memiliki efek stimulasi karena ekspresi TLRs berada pada puncaknya pada fase sekretori
Ekspresi di endometrium tidak terbatas pada studi in vivo. Aboussahoud dkk. menyelidiki ekspresi dan fungsi TLR dalam tiga garis sel epitel endometrium manusia. Mereka mengungkapkan bahwa garis sel yang terbentuk ini tidak hanya mengekspresikan TLR tetapi juga menanggapi agonis yang diketahui dan dapat digunakan sebagai model in vitro endometrium manusia yang andal .
desidua
Desidua didefinisikan sebagai endometrium yang berubah selama kehamilan, yang membentuk bagian ibu dari plasenta. Untuk pertama kalinya, Krikun dkk. mempelajari jaringan dan sel desidua yang diperoleh dari wanita yang menjalani penghentian elektif trimester pertama atau operasi caesar berulang dan menunjukkan bahwa desidua manusia mengekspresikan TLR secara berbeda. Canavan dan Simhan menunjukkan bahwa sel desidua dari kehamilan tidak cukup bulan mengekspresikan TLRs 1, 2, 4 dan 6 yang merespons stimulasi LPS dan PG
Baru-baru ini, Hayati dkk. mempelajari ekspresi TLRs 2 dan 4 dalam desidua dan sel ketuban dari plasenta yang tidak meradang dan plasenta dengan infeksi. Mereka melaporkan ekspresi TLR2 yang lebih tinggi dalam sel amnion dan sel desidua dari plasenta yang meradang daripada plasenta yang tidak meradang, mendukung peran potensial TLR2 dalam pertahanan melawan infeksi
Selain itu, Schatz et al. mempelajari immunostaining protein TLR4 dalam sel desidua dibandingkan dengan trofoblas pada trimester yang berbeda dan menunjukkan bahwa ekspresi TLR4 lebih tinggi pada sel desidua daripada trofoblas. Mereka menyarankan bahwa sel desidua adalah target utama untuk infeksi bakteri gram negatif
Toll-like receptors (TLRs) participates in regulation of the maternal immune tolerance during pregnancy, and the thymus is critical for the adaptive immune system. This study hypothesized whether early pregnancy affected the expression of toll-like receptor pathway in the thymus of ewes. In this study, expression of TLRs, tumor necrosis factor receptor associated factor 6 (TRAF6), interleukin 1 receptor associated kinase 1 (IRAK1) and myeloid differentiation primary response gene 88 (MyD88) was detected in maternal thymus during early pregnancy in sheep. Ovine thymuses were collected on day 16 of the estrous cycle, and days 13, 16 and 25 of pregnancy, and expression of TLR members was analyzed by real-time quantitative PCR, western blot and immunohistochemistry analysis. The results revealed that there were decreases in the expression of the mRNA and proteins of TLR2, IRAK1, TRAF6 and MyD88, but increase in TLR5 mRNA and protein. Furthermore, expression of TLR3 and TLR4 proteins peaked at days 13 and 16 of gestation, and MyD88 protein was located in the epithelial reticular cells and thymic corpuscles. In summary, TLR signaling is implicated in regulation of maternal thymic immune, which may be via downregulation of TLR2, IRAK1, TRAF6 and MyD88 during early pregnancy in sheep.
Referensi
Amirchaghmaghi E, Taghavi SA, Shapouri F, Saeidi S, Rezaei A, Aflatoonian R. The role of toll like receptors in pregnancy. Int J Fertil Steril. 2013 Oct;7(3):147-54. Epub 2013 Sep 18. PMID: 24520479; PMCID: PMC3914489.
Ning Li, Luyu Wang, Nan Cao, Leying Zhang, Xu Han, Ling Yang, Early pregnancy affects the expression of toll-like receptor pathway in ovine thymus, Reproductive Biology, Volume 20, Issue 4, 2020, Pages 547-554, ISSN 1642-431X, https://doi.org/10.1016/j.repbio.2020.10.003. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1642431X20302771)
Essakalli M, Atouf O, Bennani N, Benseffaj N, Ouadghiri S, Brick C. Toll-like receptors. Pathol Biol (Paris) 2009;57(5):430–438.
Fischer M, Ehlers M. Toll-like receptors in autoimmunity. Ann N Y Acad Sci. 2008;1143:21–34.
Martinon F, Tschopp J. NLRs join TLRs as innate sensors of pathogens. Trends Immunol. 2005;26(8):447–454.
Kumazaki K, Nakayama M, Yanagihara I, Suehara N, Wada Y. Immunohistochemical distribution of Toll-like receptor 4 in term and preterm human placentas from normal and complicated pregnancy including chorioamnionitis. Hum Pathol. 2004;35(1):47–54.
Pioli PA, Amiel E, Schaefer TM, Connolly JE, Wira CR, Guyre PM. Differential expression of Toll-like receptors 2 and 4 in tissues of the human female reproductive tract. Infect Immun. 2004;72(10):5799–5806
Aboussahoud W, Aflatoonian R, Bruce C, Elliott S, Ward J, Newton S, et al. Expression and function of Toll-like receptors in human endometrial epithelial cell lines. J Reprod Immunol. 2010;84(1):41–51
Krikun G, Lockwood CJ, Abrahams VM, Mor G, Paidas M, Guller S. Expression of Toll-like receptors in the human decidua. Histol Histopathol. 2007;22(8):847–854.
Canavan TP, Simhan HN. Innate immune function of the human decidual cell at the maternal-fetal interface. J Reprod Immunol. 2007;74(1-2):46–52.
Hayati AR, Mohamed AE, Tan GC. An immunohistochemical study of Toll-like receptors 2 and 4 in placenta with and without infection. Malays J Pathol. 2010;32(1):13–19.
Schatz F, Kayisli UA, Vatandaslar E, Ocak N, Guller S, Abrahams VM, et al. Toll-like receptor 4 expression in decidual cells and interstitial trophoblasts across human pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2012;68(2):146–153.
