Toleransi imun pada kehamilan atau toleransi imun ibu adalah toleransi imun yang ditunjukkan pada janin dan plasenta selama kehamilan. Toleransi ini melawan respons imun yang biasanya menghasilkan penolakan terhadap sesuatu yang asing dalam tubuh, seperti yang dapat terjadi pada kasus aborsi spontan. Toleransi imun dipelajari dalam bidang imunologi reproduksi.
Sebagian besar pemikiran awal tentang hal ini berasal dari Sir Peter Medawar (74-79), yang mengakui bahwa asal ayah dari kemungkinan separuh antigen janin menciptakan teka-teki imunologis: biasanya diharapkan bahwa aloantigen janin akan menyebabkannya diserang oleh sistem kekebalan ibu sebagai “asing.” Oleh karena itu harus ada “toleransi kekebalan”. Secara historis diyakini bahwa janin sebagian besar “berdinding” dari ibu; namun, kami sekarang menghargai (85-88) bahwa perdagangan material janin yang signifikan melintasi plasenta ke dalam sirkulasi ibu dan sebaliknya terjadi selama kehamilan. Memang, ini adalah dasar untuk pengembangan pengujian prenatal non-invasif. Sejalan dengan ini, gram aloantigen trofoblas disekresikan setiap hari ke dalam sirkulasi ibu selama trimester ketiga, dan ini terkait dengan prevalensi PE. Akibatnya, baik konsep maupun isu toleransi imun tentu saja nyata dan penting. Pada semua kejadian, imunobiologi janin telah diperlakukan secara teori sebagian besar dengan cara transplantasi cangkok diperlakukan, dan disfungsi uteroplasenta [yang mengarah ke PET dan pembatasan pertumbuhan intrauterin (IUGR)] dalam beberapa kasus dianggap sebagai penolakan cangkok.. Jelas ada hubungan antara imunogenisitas agen asing dan responsivitas pejamu; untuk tujuan ini, Zelante et al. mengenali kesamaan yang menarik antara toleransi terhadap aloantigen ayah (seperti pada kehamilan) dan toleransi yang diamati pada infeksi jamur kronis. Ini mengatakan, analogi host-graft semakin terlihat agak naif
Mekanisme
Mekanisme Toleransi Kekebalan Selama Kehamilan
Setelah pengenalan imunotoleransi ibu, penemuan utama adalah pilihan HLA-G, gen dengan sedikit alel, untuk antigen yang digunakan pada antarmuka plasenta. Jadi, gagasan bahwa protein HLA-G plasenta memfasilitasi kehamilan semiallogeneic dengan menghambat respon imun ibu terhadap antigen asing (paternal) melalui tindakan ini pada sel imun sekarang sudah mapan.
Juga diketahui bahwa sel T regulator (Tregs) memainkan peran yang sangat diperlukan dalam mempertahankan respon imunologis terhadap antigen diri dan dalam menekan respon imun yang berlebihan yang merusak host. Akibatnya, banyak pemikiran saat ini tampaknya melibatkan peran penting Treg dalam mempertahankan toleransi imunologis selama kehamilan, dengan hasil bahwa sel T efektor tidak dapat menumpuk di dalam desidua (jaringan stroma khusus yang membungkus janin dan plasenta) (133).
Dalam ulasan yang sangat baik, Williams et al. berkomentar “Sel T regulator (Tregs) adalah bagian dari sel T helper CD4+ penghambat yang berfungsi untuk mengekang respons imun terhadap infeksi, peradangan, dan autoimunitas.” “Ada dua jalur perkembangan Treg: timus (tTreg) dan ekstratimik atau perifer (pTreg). tTreg tampaknya menekan autoimunitas, sedangkan pTreg dapat menahan respons imun terhadap antigen asing, seperti yang berasal dari makanan, bakteri komensal, dan alergen.” Produksi diferensial mereka dikendalikan oleh faktor transkripsi yang disebut Foxp3.
Lebih lanjut, “penambah Foxp3, urutan noncoding 1 (CNS1) yang dilestarikan, penting untuk pTreg tetapi dapat dibuang untuk generasi sel tTreg, hanya ada pada mamalia plasenta. Disarankan bahwa selama evolusi, mekanisme diferensiasi ekstratimik sel Treg yang bergantung pada SSP muncul pada hewan plasenta untuk menegakkan toleransi ibu-janin”
Williams dkk. menyimpulkan bahwa “Temuan ini menunjukkan bahwa toleransi ibu-janin terhadap aloantigen ayah adalah proses aktif di mana pTreg secara khusus merespons antigen ayah untuk menginduksi toleransi. Dengan demikian, terapi harus bertujuan untuk tidak menekan sistem kekebalan ibu melainkan untuk meningkatkan toleransi. Temuan ini konsisten dengan peningkatan persentase Treg selama kehamilan dan tanpa peningkatan seperti itu pada wanita dengan keguguran berulang ”. Jadi toleransi ibu didasarkan pada paparan aloantigen ayah, meskipun mekanisme seperti detoksifikasi heme oksigenase dari eritrosit yang mendegradasi juga penting. Perhatikan juga bahwa keguguran sering disebabkan oleh aktivitas autoimun ).
Selain itu, sel Treg memiliki beberapa peran penting dalam pengendalian infeksi. Ini termasuk memoderasi respons yang berpotensi berbahaya terhadap infeksi dan dieksploitasi oleh parasit tertentu untuk menginduksi imunotoleransi.
Akhirnya, di sini, juga diakui bahwa plasenta memungkinkan antibodi IgG ibu mengalir ke janin untuk melindunginya dari infeksi. Juga, sel-sel janin asing bertahan dalam sirkulasi ibu [seperti halnya DNA janin, yang saat ini digunakan dalam diagnosis prenatal]. Salah satu penyebab PE jelas merupakan respon imun abnormal terhadap plasenta. Ada bukti substansial untuk paparan air mani pasangan sebagai pencegahan PE, sebagian besar karena penyerapan beberapa faktor modulasi kekebalan hadir dalam cairan mani
Mekanisme plasenta. Plasenta berfungsi sebagai penghalang imunologis antara ibu dan janin, menciptakan situs yang secara imunologis istimewa. Untuk tujuan ini, ia menggunakan beberapa mekanisme:
Placenta mengeluarkan Neurokinin B yang mengandung molekul phosphocholine. Ini adalah mekanisme yang sama yang digunakan oleh nematoda parasit untuk menghindari deteksi oleh sistem kekebalan inang mereka.
Juga, terdapat sel-sel penekan limfositik kecil dalam janin yang menghambat sel T sitotoksik ibu dengan menghambat respons terhadap interleukin 2.
Sel-sel trofoblas plasenta tidak mengekspresikan isotipe MHC klasik kelas I HLA-A dan HLA-B, tidak seperti kebanyakan sel lain dalam tubuh, dan ketidakhadiran ini diasumsikan untuk mencegah kerusakan oleh sel T sitotoksik ibu, yang sebaliknya akan mengenali HLA janin Molekul -A dan HLA-B sebagai benda asing. Di sisi lain, mereka mengekspresikan isotipe MHC atipikal kelas I HLA-E dan HLA-G, yang dianggap mencegah perusakan oleh sel NK ibu, yang sebaliknya menghancurkan sel yang tidak mengekspresikan kelas MHC mana pun. Namun, sel-sel trofoblas mengekspresikan HLA-C yang agak khas.
Placenta membentuk syncytium tanpa ruang ekstraseluler antara sel-sel untuk membatasi pertukaran sel-sel kekebalan migrasi antara embrio yang sedang berkembang dan tubuh ibu (sesuatu yang epitel tidak akan lakukan dengan cukup, karena sel-sel darah tertentu dikhususkan untuk dapat memasukkan sendiri antara sel epitel yang berdekatan). Penggabungan sel-sel ini tampaknya disebabkan oleh protein fusi virus dari endosimbiotik endogen retrovirus (ERV). Tindakan immunoevasive adalah perilaku normal awal protein virus, agar virus dapat menyebar ke sel lain hanya dengan menggabungkannya dengan sel yang terinfeksi. Diyakini bahwa nenek moyang mamalia vivipar modern berkembang setelah infeksi oleh virus ini, memungkinkan janin untuk lebih baik melawan sistem kekebalan tubuh ibu.
Meski begitu, plasenta memang memungkinkan antibodi IgG ibu mengalir ke janin untuk melindunginya dari infeksi. Namun, antibodi ini tidak menargetkan sel janin, kecuali jika ada bahan janin yang lolos di plasenta di mana ia dapat bersentuhan dengan sel B ibu dan membuat sel B mulai memproduksi antibodi terhadap target janin. Sang ibu memang menghasilkan antibodi terhadap golongan darah ABO asing, di mana sel-sel darah janin mungkin menjadi target, tetapi antibodi yang terbentuk sebelumnya biasanya dari jenis IgM, dan karenanya biasanya tidak melewati plasenta. Namun, jarang, ketidakcocokan ABO dapat menimbulkan antibodi IgG yang melintasi plasenta, dan disebabkan oleh kepekaan ibu (biasanya golongan darah 0) terhadap antigen dalam makanan atau bakteri.
Mekanisme lainnya
Namun, penghalang plasenta bukan satu-satunya cara untuk menghindari sistem kekebalan tubuh, karena sel janin asing juga bertahan dalam sirkulasi ibu, di sisi lain dari penghalang plasenta.
Plasenta tidak menghalangi antibodi IgG ibu, yang dengan demikian dapat melewati plasenta manusia, memberikan perlindungan kekebalan pada janin terhadap penyakit menular.
Salah satu model untuk induksi toleransi selama tahap awal kehamilan adalah hipotesis Eutherian Fetoembryonic Defense System (eu-FEDS). Premis dasar hipotesis eu-FEDS adalah bahwa kedua glikoprotein terkait permukaan yang larut dan permukaan, hadir dalam sistem reproduksi dan diekspresikan pada gamet, menekan segala respons imun potensial, dan menghambat penolakan janin. Model eu-FEDS lebih lanjut menunjukkan bahwa urutan karbohidrat spesifik (oligosakarida) secara kovalen terkait dengan glikoprotein imunosupresif ini dan bertindak sebagai “kelompok fungsional” yang menekan respon imun. Glikoprotein uterus dan janin utama yang berhubungan dengan model eu-FEDS pada manusia termasuk alpha-fetoprotein, CA125, dan glikodelin-A (juga dikenal sebagai protein plasenta 14 (PP14)).
Sel T regulator juga kemungkinan memainkan peran.
Juga, pergeseran dari imunitas yang diperantarai sel ke imunitas humoral diyakini terjadi.
Insufisiensi Toleransi
Banyak kasus aborsi spontan dapat digambarkan dengan cara yang sama seperti penolakan transplantasi ibu, dan toleransi kronis yang tidak mencukupi dapat menyebabkan infertilitas. Contoh-contoh lain dari toleransi imun yang tidak memadai pada kehamilan adalah penyakit Rh dan pre-eklampsia:
Penyakit Rh disebabkan oleh ibu yang memproduksi antibodi (termasuk antibodi IgG) terhadap antigen Rhesus D pada sel darah merah bayinya. Ini terjadi jika ibu Rh negatif dan bayinya Rh positif, dan sejumlah kecil darah Rh positif dari kehamilan sebelumnya telah memasuki sirkulasi ibu untuk membuatnya memproduksi antibodi IgG terhadap antigen D (Anti-D). IgG ibu mampu melewati plasenta ke janin dan jika levelnya mencukupi, itu akan menyebabkan penghancuran sel darah merah janin D positif yang mengarah ke pengembangan jenis penyakit hemolitik anti-Rh janin dan bayi baru lahir ( HDFN). Umumnya HDFN menjadi lebih buruk dengan setiap tambahan kehamilan Rh yang tidak kompatibel.
Salah satu penyebab pre-eklampsia adalah respon imun abnormal terhadap plasenta. Ada bukti substansial untuk paparan semen pasangan sebagai pencegahan untuk pre-eklampsia, sebagian besar disebabkan oleh penyerapan beberapa faktor pemodulasi imun yang terdapat dalam cairan mani.
Kehamilan yang dihasilkan dari sumbangan telur, di mana pembawa secara genetik kurang mirip dengan janin dibandingkan ibu kandung, dikaitkan dengan insiden yang lebih tinggi dari hipertensi yang disebabkan kehamilan dan patologi plasenta. Perubahan imunologis lokal dan sistemik juga lebih jelas daripada pada kehamilan normal, sehingga telah disarankan bahwa frekuensi yang lebih tinggi dari beberapa kondisi dalam donasi telur dapat disebabkan oleh berkurangnya toleransi imun dari ibu.
Infertilitas dan keguguran
Respons imunologis dapat menjadi penyebab dalam banyak kasus infertilitas dan keguguran. Beberapa alasan imunologis yang berkontribusi terhadap infertilitas adalah sindrom kegagalan autoimun reproduksi, adanya antibodi anti-fosfolipid, dan antibodi antinuklear.
Antibodi anti-fosfolipid ditargetkan terhadap fosfolipid membran sel. Penelitian telah menunjukkan bahwa antibodi terhadap fosfatidilserin, fosfatidilkolin, fosfatidilgliserol, fosfatidlinositol dan fosfatidiletanolamin menargetkan pra-embrio. Antibodi terhadap phosphatidylserine dan phosphatidylethanolamine bertentangan dengan trofoblas. Fosfolipid ini sangat penting dalam membantu sel-sel janin untuk tetap melekat pada sel-sel rahim dengan implantasi. Jika seorang wanita memiliki antibodi terhadap fosfolipid ini, mereka akan dihancurkan melalui respon imun dan akhirnya janin tidak akan bisa tetap terikat pada rahim. Antibodi ini juga membahayakan kesehatan rahim dengan mengubah aliran darah ke rahim.
Antibodi antinuklear menyebabkan peradangan di rahim yang tidak memungkinkannya menjadi inang yang cocok untuk implantasi embrio. Sel pembunuh alami salah mengartikan sel janin sebagai sel kanker dan menyerang mereka. Seseorang yang mengalami sindrom kegagalan autoimun reproduksi memiliki infertilitas, endometriosis, dan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan karena peningkatan kadar antibodi antinuklear yang beredar. Baik adanya antibodi anti-fosfolipid dan antibodi antinuklear memiliki efek toksik pada implantasi embrio. Ini tidak berlaku untuk antibodi anti-tiroid. Peningkatan kadar tidak memiliki efek toksik, tetapi merupakan indikasi risiko keguguran. Antibodi anti-tiroid yang meningkat berperan sebagai penanda bagi wanita yang memiliki disfungsi limfosit-T karena level-level ini mengindikasikan sel-sel T yang mengeluarkan sitokin tingkat tinggi yang memicu peradangan pada dinding rahim.
Namun, saat ini tidak ada obat yang memiliki bukti mencegah keguguran dengan menghambat respons imun ibu; aspirin tidak berpengaruh dalam hal ini.
Peningkatan kerentanan infeksi
Meningkatnya toleransi imun diyakini sebagai faktor utama penyebab peningkatan kerentanan dan keparahan infeksi pada kehamilan. Wanita hamil lebih parah terkena dampaknya, misalnya influenza, hepatitis E, herpes simpleks dan malaria.
Bukti lebih terbatas untuk coccidioidomycosis, campak, cacar, dan varicella. Namun, kehamilan tampaknya tidak mengubah efek perlindungan dari vaksinasi.
Kehamilan interspesifik
Jika mekanisme penolakan-kekebalan janin dapat dijelaskan, itu bisa bermanfaat untuk kehamilan interspesifik, memiliki, misalnya babi membawa janin manusia untuk istilah sebagai alternatif untuk ibu pengganti manusia.
Referensi
Williams, Zev (20 Sep 2012). “Inducing Tolerance to Pregnancy”. New England Journal of Medicine. 367 (12): 1159–1161. doi:10.1056/NEJMcibr1207279. PMC 3644969. PMID 22992082.
Clark DA, Chaput A, Tutton D (March 1986). “Active suppression of host-vs-graft reaction in pregnant mice. VII. Spontaneous abortion of allogeneic CBA/J x DBA/2 fetuses in the uterus of CBA/J mice correlates with deficient non-T suppressor cell activity”. J. Immunol. 136 (5): 1668–75. PMID 2936806.
“Placenta ‘fools body’s defences‘“. BBC News. 2007-11-10.
Page 31 to 32 in: Maternal-Fetal Medicine : Principles and Practice. Editor: Robert K. Creasy, Robert Resnik, Jay D. Iams. ISBN 978-0-7216-0004-8 Published: September 2003
Mi S, Lee X, Li X, et al. (Feb 2000). “Syncytin is a captive retroviral envelope protein involved in human placental morphogenesis”. Nature. 403 (6771): 785–9. doi:10.1038/35001608. PMID 10693809.
Luis P. Villarreal (Sep 2004). “Can Viruses Make Us Human?” (PDF). Proceedings of the American Philosophical Society. 148 (3): 314. Archived from the original (PDF) on 2005-03-02.
Magnetic immunodiagnostic method for the demonstration of antibody/antigen complexes especially of blood groups Archived 2012-02-29 at the Wayback Machine Yves Barbreau, Olivier Boulet, Arnaud Boulet, Alexis Delanoe, Laurence Fauconnier, Fabien Herbert, Jean-Marc Pelosin, Laurent Soufflet. October 2009
Merck manuals > Perinatal Anemia Last full review/revision January 2010 by David A. Paul
Williams Z, Zepf D, Longtine J, et al. (March 2008). “Foreign fetal cells persist in the maternal circulation”. Fertil. Steril. 91 (6): 2593–5. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.02.008. PMID 18384774.
Clark GF, Dell A, Morris HR, Patankar MS, Easton RL (2001). “The species recognition system: a new corollary for the human fetoembryonic defense system hypothesis”. Cells Tissues Organs (Print). 168 (1–2): 113–21. doi:10.1159/000016812. PMID 11114593.
Trowsdale J, Betz AG (March 2006). “Mother’s little helpers: mechanisms of maternal-fetal tolerance”. Nat. Immunol. 7 (3): 241–6. doi:10.1038/ni1317. PMID 16482172.
Jamieson DJ, Theiler RN, Rasmussen SA. Emerging infections and pregnancy. Emerg Infect Dis. 2006 Nov. Available from https://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no11/06-0152.htm
Robertson, Sarah. “Research Goals –> Role of seminal fluid signalling in the female reproductive tract”. Archived from the original on 2012-04-22.
Sarah A. Robertson; John J. Bromfield; Kelton P. Tremellen (August 2003). “Seminal ‘priming’ for protection from pre-eclampsia—a unifying hypothesis”. Journal of Reproductive Immunology. 59 (2): 253–265. doi:10.1016/S0165-0378(03)00052-4. PMID 12896827.
Van Der Hoorn, M. L. P.; Lashley, E. E. L. O.; Bianchi, D. W.; Claas, F. H. J.; Schonkeren, C. M. C.; Scherjon, S. A. (Nov–Dec 2010). “Clinical and immunologic aspects of egg donation pregnancies: a systematic review”. Human Reproduction Update. 16 (6): 704–12. doi:10.1093/humupd/dmq017. PMID 20543201.
Gronowski, Ann M (2004), Handbook of Clinical Laboratory Testing During Pregnancy, Humana Press, ISBN 978-1-58829-270-4
Kaandorp, S. P.; Goddijn, M. T.; Van Der Post, J. A. M.; Hutten, B. A.; Verhoeve, H. R.; Hamulyák, K.; Mol, B. W.; Folkeringa, N.; Nahuis, M.; Papatsonis, D. N. M.; Büller, H. R.; Van Der Veen, F.; Middeldorp, S. (29 April 2010). “Aspirin plus Heparin or Aspirin Alone in Women with Recurrent Miscarriage”. New England Journal of Medicine. 362 (17): 1586–1596. doi:10.1056/NEJMoa1000641. PMID 20335572.
Kourtis, Athena P.; Read, Jennifer S.; Jamieson, Denise J. (5 June 2014). “Pregnancy and Infection”. New England Journal of Medicine. 370 (23): 2211–2218. doi:10.1056/NEJMra1213566. ISSN 0028-4793. PMC 4459512. PMID 24897084.
Darwin’s children LeVay, Simon. (1997, October 14). from The Free Library. (1997). Retrieved March 06, 2009
