Kehamilan adalah tindakan penyeimbang imunologis di mana sistem kekebalan ibu harus tetap toleran terhadap antigen histokompatibilitas ayah utama (MHC) dan tetap mempertahankan kompetensi kekebalan tubuh yang normal untuk pertahanan terhadap mikroorganisme. Plasenta memisahkan darah janin dan ibu dan sistem limfatik dan itu adalah trofoblas janin yang memainkan peran utama dalam menghindari pengakuan oleh sistem kekebalan ibu. Sel-sel trofoblas gagal mengekspresikan molekul MHC kelas I atau kelas II dan sel sitotrofoblas ekstra-kuat mengekspresikan gen MHC nonclassic yang mengkode HLA-G, yang dapat menurunkan fungsi sel natural killer (NK). Selain itu, trofoblas mengekspresikan ligan Fas, sehingga memberikan keistimewaan kekebalan: sel imun ibu yang mengekspresikan Fas akan menjalani apoptosis pada antarmuka plasenta / desidua. Mekanisme perlindungan ketiga yang dieksploitasi oleh trofoblas adalah ekspresi dari protein pengatur komplemen CD46, CD55, dan CD59. Sel desidua dan plasenta uterus menghasilkan sejumlah besar sitokin yang, sebagian, berkontribusi pada penyimpangan respon imun dari Thl ke Th2. Hal ini dapat membuat ibu lebih terbuka terhadap infeksi yang kontrolnya bergantung pada Thl, tetapi peningkatan produksi sitokin telah dikaitkan dengan aborsi spontan dan bayi kecil untuk kencan. Bias dalam sitokin ini dan efek yang dimediasi hormon pada timus dan sel B juga dapat berkontribusi pada penekanan respons autoimun dan perubahan dalam subset sel T yang bersirkulasi dan lokal dalam kehamilan.
Dalam dekade terakhir, tanggapan sistem imun ibu terhadap kehadiran unit feto-plasenta telah berkembang. Antigen yang dipresentasikan kepada ibu bersifat khusus karena trofoblas tidak menunjukkan antigen transplantasi klasik yang secara klasik berimplikasi pada penolakan cangkok. Sebuah antigen kelas I, antigen HLA-G hadir dalam sitotrofoblas ekstra-vili, berbeda dari antigen klasik berdasarkan berat molekulnya dan polimorfisme antigeniknya yang berkurang. Banyak fungsi telah dikaitkan dengan antigen ini; sebagian besar masih dievaluasi. Fenomena imunologi yang paling penting ditemukan pada antarmuka feto-plasenta. Beberapa peristiwa terjadi secara bersamaan atau berurutan. Pengenalan trofoblas menyebabkan reaksi inflamasi yang merupakan fase awal penolakan cangkok. Banyaknya sitokin yang diproduksi pada fase awal ini memungkinkan terjadinya desidualisasi dan embrio berimplantasi ketika telah mencapai tahap evolusi yang memadai. Dengan cepat, mekanisme imunosupresan menghentikan reaksi penolakan ini yang jika tidak dihentikan dapat menyebabkan kehamilan berakhir. Ada keseimbangan halus antara sitokin yang berbeda, yang menguntungkan untuk kehamilan dan yang merusak kehamilan. Trofoblas yang resisten terhadap faktor-faktor yang akan menyebabkan penolakan melindungi janin terutama jika pertumbuhannya dibantu oleh sitokin-sitokin tertentu. Di sisi lain, sitokin lain merugikan pertumbuhan trofoblas dan mengaktifkan sel-sel sitotoksik tertentu yang menjadi agresif. Sistem kekebalan ibu dan sistem endokrin bekerja sama untuk mempertahankan jaringan sitokin ini yang jika tidak stabil menyebabkan situasi patologis tertentu. Gangguan dapat disebabkan oleh pengenalan ibu yang buruk terutama jika trofoblas tidak memberikan antigen yang baik, atau jika ibu secara genetik diprogram untuk tidak merespon meskipun gangguan dapat berasal dari faktor eksternal seperti infeksi tertentu.
Kehamilan pada manusia menghadirkan paradoks bagi sistem kekebalan ibu karena mekanisme yang penting untuk melindunginya dari infeksi berpotensi menghancurkan janin yang secara antigen asing. Desidua ibu terutama terdiri dari sel-sel imun dan ke dalam jaringan inilah trofoblas janin harus menginvasi untuk membentuk plasenta. Faktor utama yang tampaknya mencegah penolakan trofoblas adalah ekspresi HLA-G, antigen transplantasi nonpolimorfik. Mekanisme penekan nonspesifik lokal dan sistemik telah dijelaskan yang dapat menurunkan regulasi respons imun ibu tanpa secara signifikan mengganggu kemampuan melawan infeksi, tetapi ada sedikit bukti yang menunjukkan bahwa faktor penghambat spesifik (antibodi dan sel penekan) memainkan peran penting. Penghalang plasenta membatasi lalu lintas sel sitotoksik ke janin, dan antibodi sitotoksik dikeluarkan oleh plasenta sebelum mencapai sirkulasi janin. Jadi kombinasi adaptasi imun memastikan keberhasilan kehamilan.
Sejumlah besar literatur ilmiah yang terakumulasi selama bertahun-tahun menunjukkan adaptasi imunologi sistemik yang signifikan selama kehamilan. Perubahan menunjukkan interaksi kooperatif yang sangat dinamis antara sistem kekebalan ibu dan janin, daripada penekanan kekebalan ibu yang luas. Pengetahuan tentang perubahan ini sangat membantu untuk menginterpretasikan hasil pengujian imunologi klinis. Namun, terlepas dari semua data ini, kami masih kekurangan pemahaman yang jelas tentang bagaimana perubahan imunologi ini berkontribusi pada modulasi risiko infeksi dan perjalanan penyakit imunologis selama kehamilan. Selain itu, kehamilan tetap menjadi salah satu periode yang paling rentan dalam hal morbiditas dan mortalitas, tentu saja bagi janin, tetapi juga bagi ibu. Memang, sepsis saja menyumbang sekitar 12,5% dari semua kematian pada wanita selama atau dalam 42 hari dari akhir kehamilan di AS. Perubahan fisiologis mayor yang bersamaan (misalnya perubahan sirkulasi, peningkatan tekanan abdomen) dan perubahan endokrinologis jelas memodulasi risiko ini. Namun, mengungkap kontribusi spesifik dari perubahan imunologis pada hasil kehamilan akan membutuhkan pendekatan yang lebih penuh perhatian. Sistem imunologi dapat mengintegrasikan sejumlah besar informasi dengan cara yang tidak bias. Ketika digabungkan dengan hasil klinis yang terperinci, penelitian ini telah terbukti sangat berharga dalam penelitian kesehatan manusia di mana pendekatan eksperimental klasik tidak layak untuk alasan etis yang jelas. Baru-baru ini, analisis multiparameter yang menggabungkan jumlah darah, flow cytometry dan proteomik, mengidentifikasi perubahan imunologi yang terkait erat dengan tahap perkembangan janin. Pendekatan ini juga dapat membantu memahami apakah dan bagaimana kondisi autoimun yang dimediasi Th2 dapat memburuk, sementara beberapa penyakit yang dimediasi imun membaik secara klinis selama kehamilan seperti yang dijelaskan di atas. Sistem imunologi juga dapat memberikan wawasan tentang asal mula sensitisasi alergi dan optimalisasi jadwal vaksinasi ibu untuk melindungi ibu dan bayinya dengan baik. Pada akhirnya, potensi pendekatan imunologi manusia yang tidak bias ini untuk menginformasikan intervensi terapeutik selama kehamilan sangat besar, tetapi akan membutuhkan upaya bersama dari dokter, ahli biostatistik, ahli epidemiologi, dan ahli imunologi molekuler.
Selama kehamilan, adaptasi besar terjadi pada sistem kekebalan ibu untuk melindungi ibu dan bayinya di masa depan dari patogen sambil menghindari respons imun yang merugikan terhadap janin alogenik. Meskipun ada sedikit bukti yang mendukung bahwa sistem kekebalan ibu secara global ditekan selama kehamilan, peningkatan risiko untuk jenis infeksi tertentu menunjukkan perubahan imunologi kualitatif yang penting. Karena kompleksitas dan keadaan unik seputar kehamilan normal, mencari tahu bagaimana faktor endokrinologis, fisiologis dan imunologis tertentu meningkatkan risiko infeksi memerlukan pertimbangan yang cermat. Misalnya, infeksi saluran kemih mungkin lebih umum atau pneumonia mungkin lebih parah selama kehamilan terutama karena perubahan peredaran darah dan penurunan kapasitas residu fungsional paru-paru karena peningkatan tekanan perut . Jenis infeksi lain mungkin lebih sering dilaporkan karena konsekuensi klinisnya yang parah pada janin. Pemahaman yang lebih baik tentang perubahan imunologis selama kehamilan mungkin juga penting dalam mempertimbangkan strategi optimal untuk penggunaan vaksin, seperti influenza dan pertusis, untuk melindungi wanita hamil dan bayi. Meskipun demikian, contoh-contoh ini mengungkapkan kompleksitas pemahaman bagaimana adaptasi fisiologis, hormonal dan imunologis selama kehamilan normal berdampak langsung terhadap risiko infeksi. Adaptasi utama pada antarmuka ibu-janin telah dibahas dalam ulasan baru-baru ini.
Perbandingan keadaan imunologis kehamilan dengan model host-graft yang tertekan imun terus memimpin penelitian dan praktik klinis pada pendekatan yang tidak jelas. Tinjauan ini membahas bukti terbaru yang mendukung gagasan bahwa respons imunologis pada antarmuka ibu-janin reseptif tidak hanya ditekan tetapi sebaliknya sangat dinamis. Kami membahas peran penting sel-sel trofoblas dalam membentuk tidak hanya cara sel-sel imun merespons blastokista yang menyerang tetapi juga bagaimana mereka secara kolektif bereaksi terhadap rangsangan eksternal. Kami juga membahas peran mikrobiota dalam mempromosikan sistem kekebalan tubuh ibu yang tolerogenik dan menyoroti bagaimana infeksi virus subklinis dapat mengganggu status quo ini, yang menyebabkan komplikasi kehamilan.
Pada akhir 1980-an, Tom Wegmann mengemukakan hipotesis formatif “Th1 / Th2” tentang keberhasilan kehamilan, yang memengaruhi penelitian imunologi reproduksi secara substansial selama 1990-an. Hipotesis ini didasarkan pada pemahaman yang muncul pada awal 1980-an, bahwa sel Th dapat dikategorikan sebagai sel Th1, yang menghasilkan sitokin inflamasi, atau sel Th2, yang menghasilkan sitokin anti-inflamasi (perinciannya diberikan nanti dalam bab ini). Merefleksikan pada pengamatan bahwa aktivasi sel T dapat memfasilitasi keberhasilan kehamilan, bersama dengan pengamatan sintesis sitokin plasenta dan responsif, ia berhipotesis bahwa kompatibilitas imun janin-ibu mungkin timbul dari penyimpangan sistemik pada respons imun ibu menjauh dari imunitas Th1 yang berpotensi merusak dan menuju kekebalan Th2 jinak. Karena manifestasinya sebagai kekebalan yang diperantarai antibodi daripada yang diperantarai sel, respons Th2 kompatibel dengan kelangsungan hidup janin sementara respons Th1 tampak merusak. Pada akhirnya telah muncul bahwa hipotesis Th1 / Th2 adalah penyederhanaan yang berlebihan dari keadaan sebenarnya. Meskipun prinsip penyimpangan kekebalan jauh dari Th1 memiliki nilai, imunitas Th2 jelas bukan aspek yang diperlukan dari penerimaan ibu terhadap allograft janin.
Berbeda dengan penekanan Wegmann pada sel T dan sitokin, peneliti lain telah berfokus pada sejauh mana kompartemen bawaan dan adaptif dari respon imun berpartisipasi sebagai kekuatan yang berkontribusi dalam menentukan keberhasilan kehamilan. Menggambar pada hubungan anatomi khusus antara jaringan plasenta dan ibu pada wanita, karakteristik khusus trofoblas plasenta manusia, terutama perubahan ekspresi protein human leukocyte antigen (HLA) dan kontribusi vital populasi sel NK yang tidak biasa terhadap plasentasi, Ashley Moffett-King, Joan Hunt, dan lainnya telah mendorong pandangan bahwa adaptasi imun terhadap kehamilan adalah respon unik yang berpusat di kompartemen imun bawaan, yang melibatkan sel NK sebagai lawan dari respons adaptif yang melibatkan limfosit T.
Berbagai teori telah diajukan untuk menjelaskan mengapa penolakan kekebalan ibu tidak terjadi, dan pemahaman kita tentang imunologi kehamilan telah tumbuh dan bergeser secara substansial selama 70 tahun terakhir. Tiga hipotesis yang saling terkait mengenai pemisahan fisik janin dan sistem kekebalan tubuh, antigenisitas janin yang dilemahkan, dan penekanan kekebalan ibu sistemik yang dirumuskan oleh ahli imunologi transplantasi terkenal Peter Medawar2 adalah upaya pertama untuk secara resmi mengatasi masalah ini. Meskipun gagasan-gagasan ini memberi informasi dan mengarahkan penelitian dalam imunologi reproduksi melalui paruh kedua abad ke-20, akhirnya tidak ada yang bertahan dalam ujian waktu sebagai penjelasan yang memadai.
Secara umum, sifat respons imun terhadap kehamilan berpusat di sekitar sejauh mana kompartemen imun “bawaan” dan “adaptif” dan elemen komponen respons imunnya merupakan pemain utama. Kekebalan bawaan dan adaptif dibedakan oleh keterlibatan mereka dari garis keturunan leukosit yang berbeda dan asal evolusi yang terpisah. Sistem imun bawaan adalah sistem purba evolusioner yang terdiri dari sel-sel yang selalu hadir dan siap untuk memobilisasi dan terlibat dengan bahan asing segera setelah pertemuan pertama. Komponen seluler utama dari sistem kekebalan tubuh bawaan yang relevan dengan kehamilan adalah makrofag, sel dendritik, dan sel pembunuh alami (NK). Sistem imun adaptif, di sisi lain, adalah sistem pertahanan yang lebih baru berkembang dan lebih canggih yang melibatkan repertoar limfosit, yang dengan mekanisme rekombinasi gen somatik, dapat mengekspresikan beragam sistem reseptor dengan kekhususan besar terhadap individu asing. entitas. Komponen sistem imun adaptif biasanya diam; Namun, ketika diaktifkan, komponen-komponen ini “beradaptasi” dengan keberadaan agen asing dengan mengaktifkan, memperbanyak, dan menciptakan mekanisme yang kuat untuk menetralkan atau menghilangkan agen pemicu. Ada dua jenis respon imun adaptif: imunitas humoral, dimediasi oleh antibodi yang diproduksi oleh limfosit B; dan imunitas yang dimediasi sel, dimediasi oleh limfosit T. Sel respon imun adaptif yang paling relevan untuk kehamilan adalah limfosit T sitotoksik (sel Tc) yang ditandai dengan ekspresi CD8, dan limfosit T pembantu (sel Th) dan sel T regulatori (sel Treg), keduanya ditandai dengan ekspresi CD4.
Imunologi dan Reproduksi
Sebagian besar peneliti sekarang percaya bahwa selama kehamilan normal, janin yang ditanamkan biasanya dikenali oleh sistem imun ibu dan respons imun, termasuk respons proinflamasi-proangiogenik terhadap antigen janin, telah dibuktikan. Respons ini, bagaimanapun, terjadi di lingkungan ditandai dengan perubahan hormon dan metabolisme sistemik dan lokal yang dramatis. Banyak dari perubahan ini memiliki efek imunomodulator potensial dan salah satu atau semua mungkin penting untuk pemeliharaan kehamilan. Sementara keadaan hamil telah lama dianggap sebagai keadaan imunosupresi relatif untuk melindungi janin allogenik, ini tampaknya terlalu menyederhanakan imunologi kehamilan. Kehamilan bukanlah keadaan imunosupresi sistemik total, melainkan keadaan modulasi imun dramatis.
Beberapa bukti mendukung konsep bahwa penurunan respons imun maternal sistemik terjadi pada kehamilan normal dan mungkin penting untuk pemeliharaan kehamilan. Misalnya, kegagalan untuk meregulasi tanggapan ibu untuk mengingat antigen, seperti tetanus toksoid dan influenza, telah dikaitkan dengan hasil kehamilan yang buruk di antara pasien Kehilangan Kehamilan Berulang (RPL). , seperti rheumatoid arthritis (RA) dan multiple sclerosis (MS), sering membaik selama kehamilan. T-helper cell type 2 (Th2) kelainan yang ditengahi seperti systemic lupus erythematosus (SLE), bagaimanapun, sering memburuk selama kehamilan.72 Lebih lanjut, beberapa penyakit virus dan beberapa penyakit parasit73 sangat agresif ketika pertama kali ditemui selama kehamilan. Namun, wanita hamil tidak lebih rentan terhadap sebagian besar penyakit menular, juga tidak terlindungi dari efek mayoritas gangguan autoimun.
Apakah hamil atau tidak, wanita pada umumnya lebih rentan terhadap penyakit autoimun daripada pria. Perbedaan jender yang mencolok ini dalam resposivitas imun74 diduga mencerminkan efek dari hormon reproduksi pada imunitas yang diperantarai sel perifer. Hormon steroid reproduksi (misalnya, estrogen, progesteron, dan testosteron) dan hormon protein (misalnya, prolaktin) semuanya merupakan modulator imun yang kuat. Efek hormon reproduksi dalam lingkungan mikro antarmuka ibu-janin dapat lebih ditingkatkan oleh fakta bahwa konsentrasinya secara signifikan lebih tinggi daripada yang ada dalam sirkulasi ibu.
Kadar estrogen dan progesteron ibu yang bersirkulasi meningkat pada awal kehamilan dan peningkatan ini berlanjut sepanjang kehamilan. Banyak efek imunomodulator yang dijelaskan dari hormon-hormon ini dapat dipertimbangkan untuk mendukung kehamilan. Karakteristik imunosupresif Progesteron meliputi penghambatan proliferasi sel T CD8 + yang diinduksi mitogen dan sekresi sitokin oleh sel-sel ini dan promosi tanggapan tipe-Th2 dengan peningkatan ekspresi LIF. Kedua tanggapan akan diprediksi mempromosikan kekebalan lingkungan yang mendukung pemeliharaan kehamilan. Menariknya, efek progesteron pada fungsi sel imun tidak perlu dimediasi oleh reseptor sitoplasma-nuklir klasik80 melainkan, dapat terjadi melalui perubahan membran sel langsung atau melalui reseptor progesteron membran. Perubahan kekebalan terkait estrogen yang akan diprediksi akan meningkatkan pemeliharaan kehamilan meliputi penurunan regulasi reaksi tipe hipersensitif (DTH) yang tertunda, promosi respons imun tipe-Th2 dan menunjukkan perlindungan terhadap penolakan allograft kronis.79,82,83 Prolaktin memiliki stimulasi efek pada respon imun diperantarai sel dan humoral. Besarnya efek ini tergantung pada modifikasi posttranskripsi dari molekul prolaktin dan dapat meluas hingga ke sel efektor imun bawaan seperti γδ sel T. Manusia chorionic gonadotropin juga baru-baru ini terlibat dalam kehamilan imunomodulasi melalui efek yang diakui pada perekrutan sel T regulator ke tempat implantasi selama kehamilan awal manusia.
Perubahan metabolik selama kehamilan juga dapat berperan dalam imunomodulasi protektif. Indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) terlibat dalam katabolisme asam amino, triptofan. Karena sel T memerlukan triptofan untuk aktivasi dan proliferasi, perubahan lokal dalam suplai triptofan dan / atau dalam aktivitas IDO akan diprediksi mengubah aktivitas imun yang dimediasi sel T. Aktivitas IDO baru-baru ini terbukti mendukung fungsi supresif sel pengatur T.86 Perubahan dalam konsentrasi triptofan dan dalam aktivitas IDO telah dikaitkan dengan beberapa hasil kehamilan yang merugikan,
