Fungsi optimal dari sistem kekebalan memungkinkan pengenalan dan penghapusan sel-sel yang terinfeksi dan tumor. Namun, sel-sel ini dapat mengembangkan mekanisme untuk menghindari respon imun seluler. Pada infeksi human papillomavirus (HPV), disregulasi molekul kelas I kompleks histokompatibilitas utama dan komponen lain dari sistem kekebalan bawaan meningkatkan kelangsungan hidup sel yang terinfeksi dengan membiarkan infeksi bertahan yang, pada gilirannya, mendukung perkembangan kanker. Lebih lanjut, sel tumor memiliki mekanisme inheren yang dirancang untuk memblokir pengenalan dan aktivasi limfosit sitotoksik: khususnya, protein HPV seperti E1 dan E2 dan onkoprotein E5, E6, dan E7 yang menghambat mekanisme imun dan/atau merangsang ekspresi sitokin imunosupresif. Mekanisme ini termasuk penurunan aktivasi reseptor dan molekul costimulating pada permukaan sel imun, serta ekspresi konstitutif molekul yang menghambat fungsinya, yang memungkinkan persistensi HPV dan perkembangan tumor. Pilihan terapi berbasis imunoterapi diposisikan sebagai kandidat yang sangat baik untuk pengobatan kanker serviks.
Respon imun memainkan peran utama dalam eliminasi sel CC. Kegagalan pada titik kritis dari respon imun seluler mendorong perkembangan tumor. Mengingat informasi yang dijelaskan, CC adalah kandidat untuk pengobatan imunoterapi. Fungsi optimal dari sistem kekebalan memungkinkan pengenalan dan penghapusan sel-sel yang terinfeksi dan tumor. Namun, sel-sel ini dapat mengembangkan mekanisme untuk menghindari respon imun seluler. Pada infeksi human papillomavirus (HPV), disregulasi molekul kelas I kompleks histokompatibilitas utama dan komponen lain dari sistem kekebalan bawaan meningkatkan kelangsungan hidup sel yang terinfeksi dengan membiarkan infeksi bertahan yang, pada gilirannya, mendukung perkembangan kanker.
Lebih lanjut, sel tumor memiliki mekanisme inheren yang dirancang untuk memblokir pengenalan dan aktivasi limfosit sitotoksik: khususnya, protein HPV seperti E1 dan E2 dan onkoprotein E5, E6, dan E7 yang menghambat mekanisme imun dan/atau merangsang ekspresi sitokin imunosupresif. Mekanisme ini termasuk penurunan aktivasi reseptor dan molekul costimulating pada permukaan sel imun, serta ekspresi konstitutif molekul yang menghambat fungsinya, yang memungkinkan persistensi HPV dan perkembangan tumor. Pilihan terapi berbasis imunoterapi diposisikan sebagai kandidat yang sangat baik untuk pengobatan kanker serviks.
Infeksi human papillomavirus (HPV) merupakan salah satu infeksi menular seksual yang paling umum, terutama pada populasi yang aktif secara seksual, tetapi hanya 10% kasus yang akan berkembang menjadi infeksi persisten1. Persistensi infeksi HPV diakui sebagai persyaratan untuk perkembangan kanker invasif2. Ini menyiratkan bahwa mayoritas individu yang terinfeksi memiliki mekanisme pertahanan yang efektif untuk menghilangkan infeksi HPV awal.
Onkoprotein HPV E6 dan E7 berisiko tinggi diketahui berkontribusi terhadap karsinogenesis serviks dengan menonaktifkan protein supresi sel tumor, terutama p53 dan protein retinoblastoma (pRb), oleh karena itu, memperpanjang siklus sel dengan penekanan apoptosis dan predisposisi sel untuk transformasi neoplastik. Selain itu, onkoprotein virus telah dilaporkan dapat mengganggu komponen respon imun1. Tinjauan ini menjelaskan mekanisme berbeda yang digunakan oleh sel yang ditransformasi HPV yang bertujuan untuk menghindari pengenalan dan eliminasi kekebalan.
Sebuah tinjauan literatur dilakukan dengan menggunakan akronim PICO untuk mendeteksi artikel yang mencakup respon imun, HPV, dan kanker serviks (CC). Kata kunci yang digunakan dalam database PubMed termasuk “CC”, kanker, “HPV”, “penghindaran kekebalan”, “aktivasi sel T”, “CD4”, “reseptor sel T (TCR)”, “HPV E6″, ” HPV E7,” “Infeksi HPV,” “Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Protein 4 (CTLA-4),” “program kematian protein-1 (PD-1),” “ligan kematian terprogram 1 (PD-L1),” “ target terapi,” dan “imunoterapi.” Naskah yang berfokus pada populasi Meksiko terdeteksi dan lainnya dari berbagai daerah juga disertakan, artikel yang diterbitkan dalam bahasa Inggris selama 15 tahun terakhir dimasukkan untuk memastikan validitas ilmiah.
Artikel direvisi oleh semua penulis, dan informasi diproses sesuai dengan sistem GRADE. Bukti diklasifikasikan dan kemudian rekomendasi diajukan sesuai dengan kekuatan bukti.
RESPON KEKEBALAN SELULER TERHADAP KANKER SERVIKS TERKAIT HPV
HPV mencapai lapisan basal epitel melalui mikrolesi, di mana hambatan fisik memainkan peran penting dalam mencegah infeksi HPV pada sel basal (Gbr. 1). Kehadiran mukoprotein, pH asam, serta defensin manusia tertentu seperti HD5 mencegah virus memasuki keratinosit3. Namun, seringkali, HPV dapat menghindari mekanisme ini dan menginfeksi sel targetnya. Setelah infeksi terbentuk, garis pertahanan pertama melawan HPV dimediasi oleh respon imun bawaan. Untuk memulai pertahanan yang efektif terhadap sel yang terinfeksi, penting untuk memicu respon inflamasi yang cepat4. Pada respon awal, rekrutmen sel terjadi dan mencakup sel dendritik (DC), sel Langerhans (LC), sel natural killer (NK), dan sel NK T (NKT) di tempat infeksi. Semua sel ini juga terlibat dalam mempromosikan respon imun terhadap infeksi, dan sebagian besar dapat mendorong proses pro-inflamasi yang dimediasi sitokin. Di antaranya, interferon tipe I (IFNs) terlibat dalam aktivasi sel respon imun adaptif dengan mengatur diferensiasi sel T sitotoksik, pematangan DC, dan aktivasi sel NK5. Pada pasien dengan CC, onkoprotein HPV E7 telah terbukti menghambat ekspresi gen yang diinduksi oleh faktor regulasi IFN. Ini memblokir aktivitas IFN-alpha, yang mencegah pelepasan sitokin inflamasi di tempat infeksi serta pematangan DC dan akibatnya, menghambat respon sitotoksik yang dimediasi limfosit T6. Selain itu, sebagai respons terhadap keberadaan partikel mirip virus HPV16 di CC, DC plasmacytoid telah diamati untuk mengeluarkan beberapa sitokin seperti IFN-alpha, interleukin 6, atau tumor necrosis factor-alpha7.
Human papillomavirus (HPV) mencapai lapisan basal epitel melalui mikroabrasi. Setelah infeksi terbentuk, garis pertahanan pertama melawan HPV adalah respon imun bawaan, di mana perekrutan sel Langerhans, sel dendritik, sel NK dengan berbagai repertoar reseptor aktivasi, dan sel T pembunuh alami (sejenis limfosit T ditujukan untuk kekebalan bawaan) terjadi, dengan produksi sitokin antivirus yang cepat seperti interferon-γ. Selanjutnya, respons yang sangat spesifik untuk menghilangkan infeksi akan mencakup limfosit T CD4+ yang terpolarisasi ke fenotipe limfosit T-helper 1 dan induksi respons sitotoksik yang dimediasi oleh limfosit T CD8+ sitolitik.
Mengingat bahwa siklus hidup HPV benar-benar intraepitel, respons imun sel inang, keratinosit basal, diperlukan untuk mendorong eliminasi HPV. Keratinosit basal dianggap sebagai penjaga sistem kekebalan dengan bertindak sebagai sel penyaji antigen (APC) non-profesional dan dengan menginduksi ekspresi limfosit T-helper 1 dan sitokin tipe Th2, serta respons sitotoksik yang dimediasi limfosit T CD8+. Dalam saluran genital wanita, keratinosit mengekspresikan beberapa reseptor seperti Toll (TLR), yang mampu mengenali pola molekul terkait patogen. Kehadiran DNA virus non-metilasi mengaktifkan reseptor ini, memicu respon imun bawaan dan adaptif, yang, pada gilirannya, meningkatkan produksi sitokin dan menciptakan lingkungan pro-inflamasi dengan tujuan akhir menghilangkan infeksi4,8.
Saat membuang sel yang terinfeksi melalui mekanisme sitotoksisitas, molekul major histocompatibility complex (MHC) Kelas I (MHC-I) mengintervensi dan dikenali oleh sel NK dan limfosit T sitotoksik. Sel NK mampu mengenali dan menghilangkan sel yang terinfeksi HPV, dan oleh karena itu, defisiensi fungsional pada sel NK telah dikaitkan dengan peningkatan infeksi HPV dan insiden kanker terkait9 yang lebih tinggi. Sel yang menunjukkan ekspresi normal molekul MHC-I dilindungi dari aktivitas sel NK; namun, sel yang terinfeksi HPV menunjukkan penurunan ekspresi MHC-I yang diinduksi oleh onkoprotein virus, yang menyebabkan eliminasinya oleh sel NK. Selain itu, setelah protein virus diproses oleh retikulum imunoproteasom/endoplasma, mereka membentuk kompleks yang stabil dengan rantai berat MHC-I dan protein aksesori beta-2-mikroglobulin, yang bermigrasi ke permukaan sel dan menginduksi respon sitotoksik spesifik oleh CD8+ T. sel dan lisis sel yang terinfeksi10.
Pada beberapa tumor, adalah umum untuk mengamati perubahan ekspresi MHC-I dan II, dan terutama penurunan ekspresi molekul MHC-I. Faktanya, onkoprotein HPV6 E6 mengurangi kadar protein MHC-I dengan menghambat ekspresi gen MHC-I. Rupanya, HPV16 E6 dapat memodulasi ekspresi MHC-I, tidak seperti HPV18, yang tidak mampu melakukannya, dan dengan demikian mendorong penekanan respon imun adaptif11. Selain itu, onkoprotein HPV E5 juga mengatur kadar kompleks MHC-I dengan mengganggu posisinya pada permukaan sel, sehingga mencegah pengenalan sel yang terinfeksi12.
Singkatnya, infeksi HPV mendorong respon inflamasi yang cepat dan tahan lama, serta perekrutan sel-sel yang terlibat dalam kekebalan. Kehadiran virus menginduksi respon sitotoksik spesifik yang dimediasi oleh MHC-I yang menyebabkan lisis sel yang terinfeksi. Namun, pada beberapa wanita yang rentan, virus memiliki mekanisme untuk menghindari respon imun dengan menurunkan ekspresi MHC-I atau memblokir aktivitas IFN, yang menghasilkan lingkungan mikro imunosupresif, di mana sitokin imunosupresif seperti IL-10 dan transforming growth factor beta (TGF- beta) berpartisipasi.
HPV berhasil menghindari respon imun dengan mencegah dan meminimalkan paparannya terhadap sistem imun. Replikasi dan pelepasan HPV tidak menyebabkan kematian sel, mengingat bahwa keratinosit yang berdiferensiasi telah diprogram untuk mati; selanjutnya, HPV memanfaatkan program diferensiasi keratinosit untuk menyelesaikan siklus virusnya di lapisan superfisial tempat perakitan virion baru terjadi dan dilepaskan oleh aksi protein virus E4 selama proses deskuamasi alami14, sehingga sinyal bahaya mengaktifkan sistem kekebalan tidak terbentuk. Di sisi lain, HPV meminimalkan ekspresi protein kapsid dan menunda ekspresinya di epitel yang berdiferensiasi untuk menghindari atau menunda deteksi mereka oleh LC, yang memungkinkan pembentukan infeksi persisten atau laten pada sel inang. Pada pasien dengan CC, sel-sel mati yang dilepaskan selama pergantian normal dari epitel serviks difagositosis oleh LC, yang melepaskan sitokin imunosupresif seperti TGF-beta, IL-10, dan IL-13. Selanjutnya, melalui efek sitokin ini, infeksi HPV mencegah aktivasi dan pematangan DC dan menghambat pemicu respon sitotoksik positif limfosit T15-18.
Mekanisme lain di mana pengenalan dicegah, pada sel yang terinfeksi atau berubah, adalah tidak adanya molekul stimulator dan reseptor aktivasi limfosit T. Molekul kostimulatori mengidentifikasi dan mengeliminasi sel yang berubah. Beberapa penelitian telah menetapkan kemampuan HPV untuk mengatur jenis dan jumlah molekul ini dalam sel HPV-positif. Tummer dkk. (2014) menentukan pentingnya aktivasi CD40 selama respons inflamasi dan antitumor, melaporkan bahwa setelah 48 jam ligasi, fenotipe yang diperlukan untuk pengembangan dan pemeliharaan respons imun adaptif dipromosikan, tetapi dilemahkan oleh efek HPV19. Ekspresi CD40 dipromosikan oleh faktor transkripsi dari AT-Hook AKNA type20, yang merupakan target regulasi untuk HPV. Akibat disregulasi ini, CD40 dan IL-8 menurun21. Selain itu, HPV mampu memodifikasi kadar sitokin sebagai mekanisme menghindari sistem kekebalan, sehingga menghambat respon pro-inflamasi di keratinosit. Onkoprotein HPV E6 dan E7 risiko tinggi menghambat ekspresi TLR9, yang membatasi kemampuannya untuk menginduksi ekspresi gen pro-inflamasi yang penting untuk respon imun terhadap infeksi virus.
Sel NK dikenal sebagai efektor penting dari surveilans imun awal tumor. Aktivitas sel-sel ini diatur dengan baik oleh keseimbangan antara reseptor penghambat, yang ligan utamanya adalah molekul MHC-I, dan reseptor aktivasi, yang sebagian mengenali ligan yang diinduksi setelah stres seluler. Dalam kasus tertentu CC, hilangnya MHC-I yang disebabkan oleh onkoprotein HPV akan membuat sel tumor rentan terhadap efek sitotoksik sel NK. Namun, sel NK pada pasien ini telah diamati sering tidak berfungsi dan, oleh karena itu, tidak dapat meningkatkan respons sitotoksik yang efektif terhadap tumor. Disfungsi ini dapat dijelaskan oleh defek pada ekspresi reseptor aktivasi penting seperti NKp30 dan NKp46, yang telah diamati menurun pada sel NK perifer pasien dengan CC dan, sebagai tambahan, penurunan ini konsisten dengan defek pada sitotoksiknya. aktivitas24. Temuan ini menunjukkan bahwa cacat pada reseptor aktivasi dapat mendukung perkembangan CC.
Proporsi sel T CD4+ dan CD8+ berhubungan dengan keparahan lesi pada mukosa serviks. Pasien dengan cervical intraepithelial neoplasia (CIN) dalam regresi atau kutil kelamin yang diinduksi HPV risiko rendah memiliki proporsi sel T CD4+ lebih tinggi daripada CD8+, sedangkan pada pasien dengan lesi lanjut dan CC invasif, proporsi CD8+ lebih tinggi. Meskipun peningkatan jumlah sel yang bertanggung jawab untuk menghilangkan sel tumor, mereka anergik dan non-fungsiona. Tabel di bawah merangkum berbagai kelainan di mana CC menghindari imunitas seluler, mendorong pertumbuhan dan penyebaran tumor.
Ringkasan kelainan kekebalan pada pasien dengan kanker serviks
Perubahan
Loss of MHC-I molecule expression in cervical cancer
Defects in the response by cytotoxic CD8+ T lymphocytes
Resistance to cytotoxic T lymphocyte-induced lytic activity
Altered cytotoxic CD8+ T lymphocytes in cervical neoplasm
CD4/CD8 ratio is altered in favor of CD8 T lymphocytes Decrease in IFN-γ and IL-5
Decreased TCR/CD3 complex zee chain in T lymphocytes
Defects in the signals generated through TCR/CD3, which affect the proliferation and production of cytokines
Decreased E-cadherin in cervical cancer cells
Defects in the retention of Langerhans cells in the epidermis and subsequent immune masking
Death by apoptosis of CD4+ and CD8+ effector T lymphocytes
Apoptosis induction and T lymphocyte proliferation inhibition through the production of soluble factors
Increase of immunosuppressive cytokines in the cervix
Suppression of specific immune responses in the tumor microenvironment by IL-10 and TGF-beta
Maintenance of viral persistence and transformed cells
Increased Treg lymphocyte recruitment in the cervix
Destruction of tumor immune surveillance by counterattacking tumor infiltrating T lymphocytes (TIL)
Cytotoxic CD8+ T lymphocyte function inhibition
Absence of functional CD40 on the surface of tumor cells
Absence of CD40 in APC does not allow T lymphocyte activation, with subsequent decrease in pro-inflammatory cytokines
Loss of CD28 and perforin acquisition in the population of circulating CD4+ T cells in CC
The role of CD4+ CD28null T cells in CC is not clear.
They might act on tumor growth
CD28 and CTLA-4 dysregulated expression in peripheral T lymphocytes of patients with CC
Altered T lymphocyte function that leads to systemic immunosuppression
Increased expression of PD-L1 in tissues of patients with CC and of PD-1 in stromal mononuclear cells (identified as TIL)
Overexpression of the PD-1/PD-L1 axis, one of the main pathways of immune control in T lymphocytes, leads to a potent inhibition of antitumor immune responses
HPV: human papillomavirus; MHC: major histocompatibility complex; CTLA-4: cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4; PD-1: programmed death protein-1; PD-L1: programmed death ligand 1; TCR: T lymphocyte receptor.
TITIK PERIKSA KEKEBALAN: CTLA-4, PD-1/PD-L1, SEBAGAI TARGET MOLEKULAR KEKEBALAN PADA KANKER Serviks
Respon imun terhadap sel yang terinfeksi virus dan melawan sel tumor diatur oleh interaksi antara APC dan limfosit T (Gbr. 2A). APC mengekspresikan pada membrannya serangkaian molekul kostimulatori dan korepresor, yang berikatan dengan reseptor yang ada pada membran sel T yang diaktifkan oleh presentasi antigen. Molekul-molekul ini dikenal sebagai pos pemeriksaan imun dan, secara keseluruhan, mereka bertanggung jawab untuk mempertahankan homeostasis setelah respon imun28.
Eliminasi sel yang terinfeksi dan sel tumor. A. Induksi respon sitotoksik yang dimediasi oleh sel T CD8+ sitolitik terhadap sel yang terinfeksi. B. Dalam keadaan tertentu, penggunaan antibodi protein 4 terkait limfosit T anti-sitotoksik dapat meningkatkan ekspresi reseptor protein-1 kematian terprogram, sebuah strategi yang dapat dimanfaatkan sebagai target terapi dalam pengobatan kanker serviks.
CTLA-4 DAN KANKER SERVIKS
Aktivasi pos pemeriksaan dalam limfosit T adalah fenomena berurutan, dan fungsinya tidak berlebihan29, jadi setelah pengenalan antigen oleh TCR, pengikatan reseptor CD28 ke ligan (CD80 dan CD86) terjadi di APC. Ini menginduksi sinyal positif untuk aktivasi limfosit T, tetapi juga mendukung translokasi reseptor inhibitor CTLA-4 ke membran limfosit. CTLA-4 homolog dengan protein kostimulator CD28 yang bersaing dengannya, tetapi afinitasnya kira-kira 20 kali lebih tinggi untuk ligan CD80/CD8630. Dengan mengikat ligan, aktivasi CTLA-4 menginduksi hubungannya dengan fosfatase yang menonaktifkan molekul seperti TCR CD3-zeta chain28 dan Akt31, sehingga menghambat kaskade pensinyalan yang mendorong aktivitas limfosit T sitotoksik.
Hubungan yang jelas antara aktivitas imun seluler dan respons alami terhadap infeksi HPV dan lesi terkaitnya menunjukkan bahwa selama perkembangan CC, ada kegagalan respons sel yang membatasi pengenalan dan eliminasi sel tumor. Analisis oleh Kosmaczewska et al. menunjukkan bahwa proporsi sel T CD4+ yang beredar sangat tinggi dari pasien dengan CC mengekspresikan CTLA-4, sementara penurunan yang signifikan dalam ekspresi CD28 diamati pada sel T CD8+32. Pengamatan ini tampaknya menunjukkan bahwa respons yang diperantarai sel-T terhadap sel tumor dapat dihambat oleh kehadiran CTLA-4 dan menyarankan bahwa pasien dengan CC dapat memperoleh manfaat dari imunoterapi yang diarahkan untuk memblokir CTLA-4.
Akibatnya, uji klinis Fase I-II dilakukan untuk mengeksplorasi kemungkinan efek antitumor ipilimumab pada pasien dengan CC33 metastatik atau rekuren terkait HPV. Ipilimumab adalah antibodi monoklonal manusiawi yang memblokir molekul membran CTLA-4 dengan afinitas tinggi dan telah disetujui oleh FDA pada tahun 2010 untuk pengelolaan berbagai jenis kanker34. Studi yang dilaporkan adalah protokol multicenter yang merekrut 42 pasien dengan CC HPV-positif dan resisten terhadap cisplatin. Kemanjuran ipilimumab sebagai monoterapi diuji dan hasilnya menunjukkan bahwa blokade CTLA-4, terapi yang ditargetkan tidak meningkatkan kelangsungan hidup pasien secara keseluruhan atau interval bebas perkembangan, dan oleh karena itu, pasien dengan CC dianggap tidak diuntungkan oleh jenis imunoterapi ini. . Namun, analisis status aktivasi dan ekspresi penanda dalam limfosit yang bersirkulasi menunjukkan bahwa pengobatan dengan ipilimumab menginduksi ekspresi molekul penghambat PD-133, yang membuka perspektif baru dan kemungkinan imunoterapi di CC, menggunakan antibodi yang menargetkan PD- 1.
PD-1/PD-L1 DAN KANKER SERVIKS
Pos pemeriksaan kekebalan lain yang telah menarik perhatian dalam beberapa tahun terakhir tidak diragukan lagi adalah molekul PD-1, yang awalnya dijelaskan dalam populasi sel-T; namun, PD-1 juga diketahui diekspresikan dalam sel B, terutama sel NK dan DC. Dua ligan PD-1, PD-L1 dan PD-L2, keduanya anggota keluarga B7, diketahui. PD-L1 dapat diinduksi oleh berbagai sitokin, seperti IFN-alpha, dan ekspresinya mencakup berbagai sel baik hematopoietik (termasuk APC, seperti DC), dan non-hematopoietik di alam (misalnya, sel tumor dan tumor- fibroblas terkait), sedangkan ekspresi PD-L2, yang diinduksi oleh IL-4 dan IFN, terbatas pada DC, makrofag, sel mast, dan beberapa sel B30.
Interaksi antara PD-L1 dalam APC dan rekan PD-1-nya dalam limfosit T teraktivasi menyebabkan penghambatan sel-sel yang terakhir, yang menghasilkan induksi apoptosis atau menyebabkan keadaan anergi, yang menghambat produksi sitokin dan fungsi sitolitik35. Selain itu, ekspresi PD-1 meningkatkan konversi sel T CD4+ yang belum matang menjadi sel T regulator (Treg), menyebabkan pelemahan respon imun. Sumbu PD-1/PD-L1 diketahui mewakili target terapi baru pada tumor yang berbeda; namun, signifikansi klinis dari ekspresi PD-L1 di CC belum sepenuhnya dijelaskan. Misalnya, ekspresi berlebih PD-L1 telah dilaporkan dalam berbagai tumor ganas, menyebabkan sel T CD8+ sitotoksik yang ada di lingkungan mikro tumor untuk mematikan fungsi litiknya, dan dengan demikian, ini menjadi mekanisme perlindungan terhadap kematian sel.
Saat ini, ada beberapa penelitian yang melaporkan ekspresi PD-L1 dalam sampel CC. Misalnya, ekspresi HPV16 E7 telah dikaitkan dengan ekspresi PD-L1 dalam sel CC35. Sebuah studi baru-baru ini pada pasien dengan CC menunjukkan ekspresi PD-L1 pada 34% sampel; ketika sampel disubkategorikan, sejumlah besar sampel positif diamati pada karsinoma sel skuamosa (38%), dibandingkan dengan karsinoma adenoskuamosa dan adenokarsinoma endoserviks (masing-masing 29% dan 17%). Khususnya, PD-L1 tidak ditemukan pada sampel serviks normal atau pada lesi serviks jinak36,37. Studi lain menunjukkan PD-L1 positif pada> 5% sel tumor dan 54% karsinoma sel skuamosa dibandingkan 14% untuk adenokarsinoma (p <0,001). Menariknya, dalam penelitian yang sama, kepositifan untuk PD-L1 juga ditemukan dalam sel imun yang menginfiltrasi tumor, serta dalam sel imun stroma, kebanyakan dari mereka diidentifikasi sebagai makrofag terkait tumor38. Akhirnya, penelitian lain menunjukkan bahwa ekspresi PD-L1 dikaitkan dengan infeksi HPV yang efisien dan juga diekspresikan secara signifikan di kedua sel CC dan sel inflamasi di sekitarnya dibandingkan dengan tumor ginekologi lainnya
Secara keseluruhan, penemuan jalur regulasi negatif yang penting ini dalam biologi sel T telah membuka pilihan terapi baru, seperti imunoterapi dengan penggunaan antibodi yang ditargetkan terhadap PD-1 atau PD-L1, yang dirancang untuk memblokir interaksi antara reseptor dan reseptornya. ligan, yang telah menunjukkan manfaat klinis yang mapan dalam berbagai tumor, termasuk CC; ini saat ini sedang diselidiki dalam uji klinis Fase I/II. Oleh karena itu, mengarahkan terapi terhadap beberapa jalur imun, khususnya, dengan antagonis jalur PD-1/PD-L1, dapat mengatasi resistensi tumor terhadap mekanisme efektor imun, terutama pada tumor lanjut atau rekuren.
Peran infeksi HIV dalam patogenesis kanker serviks belum sepenuhnya dipahami. Namun, infeksi HIV diketahui menekan tingkat pengenalan kekebalan terhadap infeksi HPV yang sudah rendah, yang memungkinkan HPV menyebabkan lebih banyak kerusakan daripada pada wanita yang imunokompeten.
Kanker serviks setidaknya 5 kali lebih umum pada perempuan yang terinfeksi HIV, dan peningkatan prevalensi ini pada dasarnya tetap tidak berubah dengan penggunaan terapi antiretroviral yang sangat aktif. [32] Penelitian telah menunjukkan prevalensi infeksi HPV yang lebih tinggi pada wanita HIV-seropositif dibandingkan pada wanita seronegatif, dan prevalensi HPV berbanding lurus dengan tingkat keparahan imunosupresi yang diukur dengan jumlah sel T CD4+.
It is necessary to delve into the molecular mechanisms involved in cellular immune response control in cervical tumors to detect possible novel therapeutic targets. Quality of evidence: (GRADE) high. Strength of recommendation: strong in favor of its use.
