Komplemen, atau lebih tepatnya kaskade komplemen, adalah bagian penting dari sistem kekebalan bawaan yang merespons infeksi. Kemudian (hilir) elemen juga merespons sistem imun adaptif. Tinjauan kami sebelumnya mencantumkan banyak protein yang konsentrasinya berubah pada infeksi dan Preeklamsia (PE). Karena kami menganggap infeksi tingkat rendah sebagai penyebab utama peradangan yang diamati pada PE, orang akan memprediksi bahwa sistem komplemen diaktifkan pada PE, dan pengamatan ini cukup terbukti
Preeklamsia mempengaruhi 3-4% kehamilan dengan beberapa pilihan pengobatan untuk mengurangi bahaya ibu dan janin. Bukti terbaru bahwa menargetkan sistem komplemen mungkin merupakan strategi terapi yang efektif dalam pencegahan atau pengobatan preeklamsia.
Banyak kemajuan telah dibuat dalam pemahaman kita tentang preeklamsia, namun pilihan yang efektif untuk pencegahan dan pengobatan preeklamsia tetap sulit dipahami. Para ahli sekarang menyadari bahwa konsekuensi dari preeklamsia lebih lama daripada kehamilan langsung untuk ibu dan anak. Bukti yang dikumpulkan pada model manusia dan hewan menunjukkan bahwa sistem komplemen imun bawaan adalah target terapi yang berpotensi efektif. Literatur menjelaskan berbagai peran komplemen dalam perkembangan disfungsi plasenta; C1q normal penting untuk perfusi plasenta yang memadai, dan aktivasi komplemen yang berlebihan terlibat dalam disregulasi perkembangan plasenta normal. Kurangnya informasi yang tersedia mengenai apa yang memicu aktivasi komplemen yang berlebihan. Setelah gejala ibu terlihat, melemahkan aktivasi komplemen yang berlebihan berpotensi merupakan cara yang efektif untuk memperpanjang kehamilan, tetapi kehati-hatian diperlukan mengingat sifat preeklamsia yang fulminan dan tidak dapat diprediksi. Mereka yang menargetkan penghambatan komplemen sebagai strategi terapeutik harus memperhitungkan mekanisme lain dimana C3 dan C5 dapat dihasilkan; baik secara intraseluler atau dengan pembelahan langsung tanpa aktivasi jalur. Dengan demikian, tantangan tetap dalam hal selektif mempengaruhi aktivasi komplemen lokal tanpa mengorbankan keselamatan ibu dan tanpa konsekuensi yang tidak diinginkan untuk pertahanan tuan rumah atau mengganggu fungsi homeostatik dari sistem komplemen.
Bagi sebagian besar wanita, kehamilan normal terjadi begitu saja, dan kelahiran anak menghapus semua ingatan tentang mual di pagi hari, pergelangan kaki bengkak, dan sering ke kamar mandi – hal yang ‘normal’. Namun hampir 1 dari 10 kehamilan, timbul gangguan hipertensi yang mempersulit kehamilan. Gangguan hipertensi kehamilan diklasifikasikan sebagai: 1) Hipertensi kronis sebelum kehamilan, 2) Hipertensi gestasional yang muncul setelah 20 minggu kehamilan tanpa adanya temuan sistemik, 3) Preeklamsia/eklampsia dan 4) Hipertensi kronis dengan superimposed preeklampsia. . Preeklamsia mempengaruhi 3-4% kehamilan dan merupakan penyebab utama kelahiran prematur dengan konsekuensi yang merugikan. Selain itu, masalah tetap ada setelah kehamilan karena risiko kejadian kardiovaskular yang merugikan pada ibu dan keturunan dari kehamilan preeklampsia meningkat. Preeklamsia secara historis dikenal sebagai gangguan multisistem yang dimanifestasikan oleh timbulnya tekanan darah tinggi pada paruh kedua kehamilan dengan proteinuria. Namun, definisi preeklamsia yang lebih baru dan lebih luas telah diadopsi dan menghalangi kebutuhan proteinuria jika tekanan darah tinggi disertai dengan temuan sistemik termasuk disfungsi hati, insufisiensi ginjal, trombositopenia, edema paru, atau gangguan otak dan visual. Sindrom HELLP adalah bentuk preeklamsia berat yang ditandai dengan hemolisis, peningkatan enzim hati dan jumlah trombosit yang rendah. Saat ini, tujuan terapi utama pada preeklampsia adalah untuk menurunkan tekanan darah secukupnya untuk mencegah perkembangan temuan sistemik dan memperpanjang kehamilan sehingga perkembangan janin dimaksimalkan. Satu-satunya ‘penyembuhan’ saat ini untuk preeklamsia adalah melahirkan plasenta. Upaya substansial sedang dilakukan untuk mendorong skrining rutin untuk preeklamsia untuk identifikasi awal gangguan untuk meminimalkan morbiditas dan mortalitas.
Pada tahun 2005, Redman mengusulkan dua tahap preeklamsia dan model itu telah bertahan dengan modifikasi untuk memandu pemahaman kita tentang gangguan tersebut . Pada preeklamsia stadium 1 (praklinis) yang terjadi pada paruh pertama kehamilan, terjadi defek plasentasi yang mengakibatkan iskemia plasenta dan pelepasan faktor plasenta ke dalam sirkulasi ibu. Pada tahap 2 preeklamsia (klinis), konsekuensi dari disfungsi plasenta menjadi jelas. Model ini disebut preeklamsia plasenta dan dibedakan dari preeklamsia ibu di mana respon inflamasi ibu yang berlebihan tanpa adanya disfungsi plasenta juga menyebabkan gejala preeklamsia pada paruh kedua kehamilan. Respon inflamasi diperkuat pada wanita dengan hipertensi, obesitas atau diabetes yang mendasarinya. Fenotip plasenta dan ibu dari preeklamsia ini telah dijelaskan secara klinis. Dalam kedua kasus tersebut, penelitian ditujukan untuk memahami penyebab defek plasentasi dan iskemia plasenta atau respons inflamasi ibu yang berlebihan dengan tujuan mengembangkan intervensi untuk mencegah kejadian tersebut sehingga preeklamsia Tahap 2 tidak pernah terjadi. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk mengevaluasi bukti terbaru yang menggambarkan peran sistem komplemen pada Preeklamsia Tahap 1 dan 2 dan menentukan apakah menargetkan jalur komplemen mungkin efektif dalam mencegah atau mengobati preeklamsia.
Sistem Komplemen
Komplemen adalah sistem pertahanan inang kuno yang dilestarikan secara evolusioner yang secara tradisional dikenal untuk melindungi terhadap infeksi bakteri. Mengandung sekitar 50 komponen serum dan membran, protein komplemen membentuk kaskade serin-protease yang mengarah pada pembentukan pori kompleks serangan membran dan lisis sel. Komponen serum dari sistem komplemen disekresikan dalam jumlah besar oleh hati, tetapi sebagian besar jaringan lain juga melepaskan komponen komplemen di lingkungan lokal. Komponen terikat membran tambahan mengatur respons dan mencegah lisis sel kita sendiri. Meskipun penting untuk pertahanan inang, komplemen juga penting dalam homeostasis, opsonisasi sel-sel apoptosis dan puing-puing dan priming respon imun adaptif; semuanya dapat terjadi selama kehamilan dan mungkin tidak diatur pada preeklamsia.
Aktivasi komplemen
Inisiasi kaskade komplemen dibagi menjadi tiga jalur aktivasi tradisional, termasuk jalur klasik yang dimediasi antibodi, jalur lektin, dan jalur alternatif (atau tick over) yang juga memperkuat jalur klasik dan lektin. Ketiga jalur bertemu untuk membelah dan mengaktifkan C3 dan C5 yang mengarah ke jalur terminal umum dan pembentukan kompleks serangan membran atau pori di membran. Pembelahan komponen komplemen umum, C3 dan C5, melepaskan anafilatoksin kuat, C3a dan C5a. Data terbaru menunjukkan produk pembelahan kecil ini merupakan komponen penting dari jalur aktivasi intraseluler juga [13].
Jalur klasik aktivasi komplemen dimulai dengan pengikatan dan pengenalan antibodi oleh kompleks C1q/r/s untuk membelah C2 dan C4 untuk membentuk C3 convertase (C2aC4b; kotak biru). Jalur lektin dari aktivasi komplemen dimulai dengan pengenalan Mannose Binding Lectin (MBL) dari lektin pada permukaan sel dan aktivasi MASP-1 dan MASP-2 selanjutnya. Kompleks MBL/MASP-1/-2 juga mengaktifkan C2 dan C4 membentuk C3 convertase yang sama seperti jalur klasik. Jalur alternatif diprakarsai oleh beberapa zat termasuk permukaan bermuatan negatif, molekul pengenalan pola seperti lipopolisakarida (LPS) dan hidrolisis spontan C3 untuk membentuk C3(H2O). Jalur alternatif C3 convertase terbentuk ketika Faktor D memotong Faktor B yang terikat C3b untuk membentuk C3bBb. Kedua konvertase C3 membelah C3 untuk membentuk C3b dan melepaskan anafilatoksin C3a. C3b juga dapat memulai jalur alternatif yang mengarah ke amplifikasi respon komplemen. C3b ditambahkan ke setiap convertase membentuk C5 convertase. C5 convertase membelah C5 menjadi C5b untuk memulai jalur terminal umum yang menghasilkan perakitan C5b-9 sebagai membran yang menyerang pori kompleks di permukaan sel dan lisis sel yang dihasilkan. Jalur intraseluler meliputi pembelahan Cathepsin dari C3 atau C5 yang memungkinkan C3a atau C5a, masing-masing untuk mengikat reseptor yang sesuai baik pada membran intraseluler atau ekstraseluler. Regulator yang ditunjukkan dengan warna merah termasuk inhibitor inisiasi klasik, C1INH yang menghambat pembentukan C1q/r/s dan MBL/MASP-1/-2 dan C4b Binding Protein (C4BP) yang menghambat pembelahan C4. C3 convertase klasik dihambat oleh beberapa protein termasuk CD55 (Decay accelerating factor, DAF), CD46 (Membrane Cofactor of Proteolysis, MCP), CR1 (Complement receptor 1), Crry (Complement receptor 1 related protein Y, hanya hewan pengerat). Inhibitor konvertase C3 alternatif termasuk Faktor H, CD55, CR1 dan Crry. CD46, Faktor H, CR1 dan CRRY menginduksi aktivitas Faktor I untuk mendegradasi C3b dan C4b. CD59 (Protektin) menghambat pembentukan C5b-9. Senyawa terapeutik yang digunakan dalam penelitian pada hewan atau manusia ditunjukkan dalam kotak Merah. Agen-agen ini menghambat aktivitas C3 convertase (sCR1, Crry), mengikat C5 (Eculizumab atau anti-C5) atau memusuhi C3aR atau C5aR1 (C3aRa atau C5aRa)
Jalur aktivasi klasik diprakarsai oleh antibodi atau protein C-reaktif yang mengikat permukaan sel dan memperlihatkan situs pengikatan C1q. Pengikatan C1q mengubah konformasi dan mengaktifkan protease serin, C1r yang memotong dan mengaktifkan C1s. C1s memotong C4 dan C2 untuk membentuk kompleks C4bC2a, suatu C3 convertase. Dengan cara yang sama, mannose dan molekul gula lainnya pada patogen dikenali dan diikat oleh mannose binding lectin (MBL) atau ficolins lain yang kemudian mengaktifkan lectin pathway serin protease MASP-1 dan MASP-2. Mirip dengan C1r dan C1s, MASP-1 dan MASP-2 membelah C4 dan C2 membentuk C3 convertase, C4bC2a. C3 convertase membelah dan mengaktifkan C3 yang memungkinkan C3b untuk mengikat C4bC2a dan membentuk jalur klasik C5 convertase, C4bC2aC3b. Menggunakan protein yang berbeda, jalur alternatif juga membentuk konvertase C3 dan C5. Berbeda dengan lektin dan jalur klasik, jalur alternatif diawali dengan hidrolisis spontan C3 menjadi C3(H2O) yang menghasilkan pengikatan Faktor B diikuti oleh pembelahan oleh Faktor D untuk membentuk C3 convertase, C3bBb. Properdin (Faktor P) menstabilkan konvertase atau dapat mengikat permukaan sel dan memulai jalur alternatif. Pembelahan C3 oleh C3 convertase memungkinkan penambahan C3b untuk membentuk C5 convertase, C3bBbC3b. Kedua konvertase C5 (C4bC2aC3b dan C3bBbC3b) membelah C5 menjadi C5b dan memulai jalur terminal umum aktivasi komplemen. Di jalur terminal, C5b mengikat membran dalam hubungannya dengan C6 dan C7, memungkinkan penyisipan C8 ke dalam membran lipid. Kompleks C5b-8 merekrut beberapa molekul C9 yang berpolimerisasi dan membentuk pori di membran.
Aktivasi kaskade komplemen dicirikan oleh amplifikasi enzimatik dengan ikatan kovalen C4b dan C3b ke target melalui ikatan tioester di beberapa lokasi berbeda. Pembentukan jalur klasik tunggal C3 convertase (C4bC2a), yang terikat secara kovalen dengan targetnya oleh komponen C4b, memotong beberapa molekul C3 yang menghasilkan ikatan kovalen dari banyak fragmen C3b pada situs tetangga yang berbeda. Pembelahan C5 menghasilkan pembentukan C5b yang secara hidrofobik berikatan dengan membran dan melalui asosiasi dengan C6, C7, C8 dan C9, kompleks protein C5b-9 multimolekul membentuk pori di membran lipid. Selain amplifikasi enzimatik, C3b yang dihasilkan di salah satu jalur membentuk loop amplifikasi untuk jalur alternatif karena kapan saja C3b dihasilkan, ia memulai aktivasi lebih lanjut dari jalur alternatif. Pembelahan convertase dari C3 atau C5 juga menghasilkan anafilatoksin, C3a dan C5a, yang masing-masing berikatan dengan protein G yang digabungkan C3aR dan C5aR1 atau C5aR2, menghasilkan respons pro-inflamasi (otot polos).
Baru-baru ini, aktivasi komplemen intraseluler dan pembentukan “komplosom” telah dijelaskan . Dalam jalur ini, cathepsin L sitoplasma membelah C3 dan/atau C5. C3a atau C5a yang dihasilkan berikatan dengan reseptor pada lisosom atau membran organel sitoplasma lainnya. Selain itu, C3a atau C5a yang diproduksi secara intraseluler dapat diangkut melintasi membran untuk pengikatan autokrin pada reseptor yang sesuai. Jalur unik ini memainkan peran penting dalam perkembangan sel T. Keterlibatan reseptor antigen spesifik pada sel T menginduksi produksi C3a dan C5a, pelepasan dari sel, dan pengikatan autokrin ke reseptor. Mengikat reseptor C3aR atau C5aR1 mengaktifkan target mekanistik rapamycin (mTOR) dan menghambat apoptosis sel T. Produksi intraseluler juga meluas ke monosit / makrofag [18] menunjukkan bahwa beberapa jenis sel imun mengaktifkan komplemen intraseluler. Berdasarkan penelitian terbaru, jalur ini sekarang tampaknya berfungsi dalam sel epitel, endotel dan fibroblas juga.
Peraturan pelengkap
Regulasi komplemen yang ketat diperlukan untuk mencegah serangan pada jaringan wanita itu sendiri dan juga pada janin. Regulator komplemen mencakup molekul terlarut dan terikat membran yang dapat menghambat aktivasi komplemen, mengubah stabilitas C3, mencegah pembentukan kompleks serangan membran atau mendegradasi C3a dan C5a. Aktivasi komplemen diatur oleh kurangnya faktor inisiasi (antibodi, mannose atau lektin lainnya), waktu paruh convertase yang pendek dan molekul pengatur komplemen spesifik. Inhibitor protease serin, C1-INH secara khusus menghambat inisiasi jalur komplemen klasik dan lektin dengan mencegah aktivasi C1r, C1s dan MASP. Dengan C3 sebagai protein sentral dalam tiga jalur inisiasi komplemen, beberapa inhibitor menargetkan konvertase. C4BP (protein pengikat C4b) menghambat klasik dan lektin C3 convertase (C4bC2a), sedangkan Faktor H menurunkan jalur alternatif C3 convertase (C3bBb). CD55 dan CR1, serta Crry spesifik hewan pengerat (pelengkap reseptor 1 terkait protein y), menghambat aktivasi komplemen dari semua jalur dengan mengikat C3b dan mendorong degradasinya. Pengikatan C3b atau C4b ke Faktor H, C4BP, CD46 dan CR1 meningkatkan degradasi Faktor I dari C3b/C4b. Akhirnya, CD59 terikat membran mencegah penyisipan C9 dan pembentukan kompleks serangan membran. Pemecahan anafilatoksin oleh karboksipeptidase dengan cepat menghasilkan pembentukan C3a-desArg dan C5a-desArg. C3a-desArg dan C5a-desArg telah mengurangi afinitas untuk C3aR dan C5aR1 sedangkan C5a-desArg telah meningkatkan afinitas untuk C5aR2.
Kehadiran regulator komplemen terikat membran termasuk reseptor komplemen 1 (CR1), CR2 dan CR3 mengikat C3b dan produk degradasi berikutnya (iC3b atau C3d atau C3dg) untuk menginduksi fagositosis dan menurunkan ketersediaan C3b. Selain itu, pengikatan C3b dari CR1 meningkatkan peluruhan yang dimediasi Faktor I dari C3 convertase, sehingga membatasi ketersediaan C3b untuk melanjutkan aktivasi komplemen dan peradangan yang dihasilkan. Produk degradasi C3b yang mengikat CR2 meningkatkan produksi antibodi oleh sel B sementara mengikat CR3 meningkatkan peradangan dengan produksi IL-12.
Meskipun komplemen secara tradisional dan evolusioner dikenal sebagai bagian dari pertahanan inang, komplemen juga mempertahankan homeostasis. Ini berpartisipasi dalam menghilangkan sel-sel apoptosis dan dalam perkembangan saraf. C1q dan MBL mengenali dan mengopsonisasi sel-sel apoptosis untuk dihilangkan. C1q diperlukan untuk memangkas sinapsis yang lemah dalam perkembangan dan penyakit (ditinjau dalam, sedangkan pengikatan C3 ke CR3 pada mikroglia menginduksi fagositosis serupa dengan tindakannya di luar sistem saraf pusat . Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa mikroglia menghasilkan sebagian besar C1q untuk opsonisasi. Otak itu sendiri mengeluarkan komponen pelengkap yang penting untuk perkembangan saraf yang tepat. Jalur lektin dengan elaborasi C3a dan C5a sangat penting dalam migrasi neuron yang tepat di korteks yang sedang berkembang .
Sel T regulator mempertahankan toleransi janin selama kehamilan dan aktivasi komplemen lokal dan intraseluler mengontrol perkembangan sel T. Yang penting, penurunan sel T regulator dikaitkan dengan preeklamsia, seperti aktivasi intraseluler dari inflammasome. Sel T regulator FoxP3+ berkembang tanpa adanya aktivasi C5aR1. Namun, stimulasi C5aR1 memberi sinyal inflammasome NLRP3 untuk menginduksi sel T proinflamasi sementara pengikatan C5a-desArg C5aR2 menghasilkan sel T anti-inflamasi. Dengan demikian, produksi C5a intraseluler selama kehamilan dapat mengakibatkan penurunan sel T regulator dan peningkatan sel T inflamasi yang tidak toleran terhadap janin.
Trombosit mengekspresikan sebagian besar komponen pengatur komplemen dan studi yang lebih baru menunjukkan bahwa komplemen dapat mengaktifkan kaskade koagulasi juga. Secara khusus, komplemen MASP-2 mengaktifkan protrombin untuk membuat trombin dan pengikatan C5a dari C5aR1 mengaktifkan faktor jaringan dan jalur koagulasi ekstrinsik. Pada kehamilan, perkembangan plasenta membutuhkan faktor jaringan sementara pembentukan sel pseudoendotel di dalam plasenta menghambat aktivasi trombin. Sel-sel endotel mengekspresikan faktor von Willebrand tingkat tinggi yang mengikat Faktor VIII atau Faktor H yang tidak aktif. Pembelahan Faktor VIII atau Faktor H dari faktor von Willebrand masing-masing meningkatkan koagulasi atau menghambat aktivasi komplemen, menghasilkan peningkatan adhesi trombosit ke sel endotel. Bersama-sama, crosstalk dua arah yang tepat antara koagulasi dan komplemen diperlukan untuk kehamilan yang sukses. Ini juga menunjukkan bahwa manipulasi sistem komplemen mungkin memiliki efek yang tidak diinginkan pada kaskade koagulasi.
Sistem Pelengkap pada Tahap 1 Preeklamsia Plasenta
Dalam kehamilan, banyak peristiwa terjadi untuk memastikan perkembangan plasenta normal untuk memberi makan janin yang sedang berkembang. Jika plasentasi rusak, iskemia yang dihasilkan dapat menyebabkan tanda-tanda klinis preeklamsia pada Tahap 2. Pentingnya komplemen dalam perkembangan plasenta yang berfungsi normal telah diinformasikan baik oleh penelitian pada manusia maupun pada model hewan.
Bukti dari studi manusia
Data manusia menunjukkan bahwa kelainan gen komplemen dan/atau peningkatan aktivasi komplemen pada awal kehamilan, merupakan predisposisi berkembangnya preeklamsia. Loki dkk. melakukan studi kasus-kontrol genetik, dan menemukan tiga SNP dalam gen C3 yang berhubungan dengan preeklamsia berat. SNP ini mencirikan tanda haplotipe 16 nukleotida, di wilayah tengah gen C3 ibu yang sangat terkonservasi, yang dapat memengaruhi kerentanan terhadap penyakit. Salmon dkk. mengidentifikasi mutasi gen pada protein pengatur komplemen (CD46, Faktor I, Faktor H) pada wanita dengan preeklamsia atau sindrom HELLP . Di antara wanita yang mengalami preeklamsia, mutasi gen heterozigot diidentifikasi pada 18% pasien dengan penyakit autoimun dan 8,5% pasien tanpa penyakit autoimun. Lima pasien memiliki varian risiko pada CD46 atau Faktor I yang sebelumnya diidentifikasi pada sindrom uremik hemolitik atipikal. Fang juga mengidentifikasi varian CD46 (A304V) yang umum pada pasien dengan sindrom HELLP, sindrom uremik hemolitik atipikal (aHUS), dan shiga-toxin E.coli HUS, menunjukkan mekanisme patogenik penyakit yang serupa
Pada awal kehamilan, sebelum gejala preeklampsia terbukti dan tidak tergantung pada status mutasi gen komplemen, Lynch et al. menemukan bahwa wanita dengan peningkatan aktivasi jalur komplemen alternatif lebih mungkin untuk mengembangkan preeklamsia. Wanita dengan kadar Bb pada desil teratas (≥90% ile) sebelum usia kehamilan 20 minggu memiliki kemungkinan 3,8x lebih besar untuk mengalami preeklamsia. Dalam studi terpisah, kelompok yang sama ini menemukan bahwa wanita dengan hasil kehamilan yang buruk memiliki kadar C3a plasma yang lebih tinggi pada awal kehamilan. Hubungan antara C3a dan hasil yang merugikan terutama didorong oleh penyakit hipertensi, kelahiran prematur dan ketuban pecah dini. Kehadiran obesitas tampaknya memperkuat risiko ini, dan mereka yang berada di kuartil teratas untuk C3a atau Bb adalah 8-10x lebih mungkin untuk mengembangkan preeklamsia. Para penulis mendalilkan bahwa peristiwa inflamasi yang dimediasi komplemen pada awal kehamilan berkontribusi pada perkembangan selanjutnya dari hasil yang buruk pada tahap selanjutnya dalam kehamilan.
Bukti dari penelitian pada hewan (Disfungsi plasenta Tahap 1 dengan gejala ibu Tahap 2
Ulasan terbaru telah menguraikan model hewan dari hipertensi terkait kehamilan. Model hewan genetik yang membahas peran sistem komplemen pada tahap awal preeklamsia yang mengarah pada defek plasentasi akan ditinjau di sini (Tabel 1). Beberapa model genetik ini juga membahas Tahap 2 dari preeklamsia dan peran komplemen pada titik akhir ibu pada paruh kedua kehamilan juga akan dibahas secara tepat. Penelitian pada hewan yang diulas di sini telah menggunakan tikus atau mencit sebagai model dan secara bervariasi mengacu pada perkembangan sebagai hari kehamilan (GD), berdasarkan periode waktu pasca koitus, atau sebagai hari embrionik (E) berdasarkan karakteristik embrio. GD dan E menjadi dapat dipertukarkan saat mendekati usia kehamilan.
Studi pada manusia mengkonfirmasi keamanan dan kemanjuran blokade C5 pada gangguan kehamilan yang diperantarai komplemen, termasuk preeklamsia. Model hewan meniru kelainan plasenta, dan/atau gejala ibu, yang menjadi ciri preeklamsia. Model-model ini pada tikus dan tikus telah menentukan peran komplemen dan regulatornya dalam disfungsi plasenta, hipertensi, proteinuria, disfungsi endotel, pembatasan pertumbuhan janin dan ketidakseimbangan angiogenik, sehingga menginformasikan penelitian pada manusia di masa depan.
Menargetkan aktivasi komplemen yang berlebihan, khususnya kompleks komplemen terminal (C5b-9) dan C5a mungkin merupakan strategi yang efektif untuk memperpanjang kehamilan pada wanita dengan preeklamsia. Penelitian lanjutan diperlukan untuk mengidentifikasi inisiator aktivasi, jalur yang terlibat dan komponen kunci dalam patofisiologi untuk memungkinkan pengembangan terapi yang aman dan efektif untuk menargetkan komplemen tanpa mengorbankan perannya dalam homeostasis dan pertahanan host.
Kaskade komplemen dapat diaktifkan dalam tiga cara utama, yang dikenal sebagai jalur klasik, alternatif atau lektin. Aktivasi komplemen melalui jalur klasik, alternatif atau lektin menghasilkan generasi produk split C3a, C4a, dan C5a dengan sifat proinflamasi. Karena imunitas bawaan dan adaptif dapat mengaktifkan elemen sistem komplemen hilir, sulit untuk memastikannya, tetapi ada beberapa bukti bahwa elemen seperti Ba dan Bb [yang terakhir dari struktur yang diketahui dilepaskan secara selektif selama infeksi, sangat banyak di hulu dan di jalur alternatif. Yang paling penting, walaupun mungkin bukan penanda serum yang spesifik, ada banyak bukti bahwa kadar Bb meningkat pada PE, dapat dikatakan memberikan bukti lebih lanjut untuk peran agen infeksi dalam etiologi PE. Peneliti mungkin juga mencatat bahwa tikus C1q−/− menunjukkan fitur PE (234), konsisten dengan pandangan bahwa menurunkan tingkat elemen respons anti-infeksi dari sistem pelengkap mengarah ke PE, konsisten lagi dengan komponen menular ke PE.
Abalos E, Cuesta C, Grosso AL, Chou D, Say L. Global and regional estimates of preeclampsia and eclampsia: a systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;170(1):1–7. doi: 10.1016/j.ejogrb.2013.05.005.
Regal JF, Burwick RM, Fleming SD. The Complement System and Preeclampsia. Curr Hypertens Rep. 2017 Oct 18;19(11):87. doi: 10.1007/s11906-017-0784-4. PMID: 29046976; PMCID: PMC5849056.
Satyam A, Kannan L, Matsumoto N, Geha M, Lapchak PH, Bosse R, et al. Intracellular Activation of Complement 3 Is Responsible for Intestinal Tissue Damage during Mesenteric Ischemia. J Immunol. 2017;198(2):788.
Stephan AH, Barres BA, Stevens B. The complement system: an unexpected role in synaptic pruning during development and disease. Annu Rev Neurosci. 2012:35.
Zabel MK, Kirsch WM. From development to dysfunction: microglia and the complement cascade in CNS homeostasis. Ageing Res Rev. 2013;12(3):749–56. doi: 10.1016/j.arr.2013.02.001.
Fonseca MI, Chu SH, Hernandez MX, Fang MJ, Modarresi L, Selvan P, et al. Cell-specific deletion of C1qa identifies microglia as the dominant source of C1q in mouse brain. J Neuroinflammation. 2017;14(1):48. doi: 10.1186/s12974-017-0814-9.
