Peran Imunitas bawaan (Innate Immunity) pada Kehamilan
Widodo Judarwanto, Audi Yudhasmara
Sel imunitas bawaan sentinel di desidua, plasenta dan janin termasuk neutrofil, makrofag, sel dendritik, sel B1 bawaan dan sel limfoid bawaan (ILC termasuk sel NK). Sel-sel kekebalan bawaan ini melindungi ibu dan janin dari infeksi selama kehamilan dan juga berperan dalam mengatur kehamilan normal. Selanjutnya, sel-sel ini memainkan peran penting dalam mendidik respon adaptif untuk menginduksi toleransi. Secara umum, garis waktu kehamilan diperkirakan berputar melalui fenotipe inflamasi dalam implantasi ke keadaan anti-inflamasi protektif dalam pemeliharaan kehamilan, dan kembali ke fenotipe inflamasi saat persalinan.
Manusia terpapar jutaan patogen potensial setiap hari, melalui kontak, konsumsi, dan inhalasi. Kemampuan kita untuk menghindari infeksi sebagian bergantung pada sistem imun adaptif, yang mengingat pertemuan sebelumnya dengan patogen tertentu dan menghancurkannya ketika mereka menyerang lagi. Respon imun adaptif, bagaimanapun, lambat berkembang pada paparan pertama patogen baru, karena klon spesifik sel B dan T harus diaktifkan dan berkembang; karena itu diperlukan waktu sekitar satu minggu sebelum tanggapan efektif. Sebaliknya, satu bakteri dengan waktu penggandaan satu jam dapat menghasilkan hampir 20 juta keturunan, infeksi besar-besaran, dalam satu hari. Oleh karena itu, selama jam-jam dan hari-hari kritis pertama paparan patogen baru, kita mengandalkan sistem kekebalan bawaan kita untuk melindungi kita dari infeksi. Respon imun bawaan tidak spesifik untuk patogen tertentu seperti respon imun adaptif. Mereka bergantung pada sekelompok protein dan sel fagosit yang mengenali ciri-ciri patogen yang dilestarikan dan menjadi cepat diaktifkan untuk membantu menghancurkan penyerang. Sedangkan sistem kekebalan adaptif muncul dalam evolusi kurang dari 500 juta tahun yang lalu dan terbatas pada vertebrata, respon imun bawaan telah ditemukan di antara vertebrata dan invertebrata, serta pada tumbuhan, dan mekanisme dasar yang mengatur mereka dilestarikan.
Ono dkk. menyajikan data dalam model tikus yang menunjukkan bahwa sementara makrofag diperlukan untuk implantasi, makrofag yang efektif mengekspresikan fenotipe anti-inflamasi, seperti M2. Jadi, pandangan sederhana kami tentang peradangan pada kehamilan memerlukan modifikasi. Demikian pula, sel dendritik diketahui penting untuk keberhasilan implantasi embrio, dan Yasuda et al. menyelidiki fenotipe sel dendritik uterus antara koitus dan implantasi untuk lebih memahami peran mereka. Mendes dkk. mengulas ILC yang berfokus pada perbedaan antara sel NK perifer dan desidua. Selain itu, mereka menyoroti peran potensial untuk ILC lain dalam membangun dan mempertahankan kehamilan yang sukses dan berkontribusi pada hasil kehamilan yang merugikan. Banyak pekerjaan yang diperlukan untuk memahami sepenuhnya klasifikasi dan kontribusi ILC Grup 1, 2, dan 3 dan sel NK pada patologi kehamilan.
Selama banyak kondisi patofisiologi seperti preeklamsia, baik sel imun bawaan maupun sel penghalang menghasilkan lingkungan mikro proinflamasi yang berlebihan dan tidak sesuai. Aneman dkk. membahas sel-sel yang berkontribusi pada lingkungan pro-inflamasi, termasuk makrofag M1, sel T gamma delta, sel NK dan sel B1a B. Silva dkk. menunjukkan kontribusi sel desidua ke lingkungan mikro proinflamasi dengan peningkatan aktivasi inflammasome NLRP3 dan produksi IL-1β selanjutnya pada kehamilan preeklampsia tanpa pembatasan pertumbuhan janin dibandingkan dengan kehamilan normal. Gangguan kehamilan hipertensi, seperti preeklamsia, mengakibatkan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular di kemudian hari bagi ibu yang terkena dan bayi yang lahir dari kehamilan preeklampsia. Data Silva menunjukkan bahwa potensi manfaat pengobatan statin pada kehamilan mungkin karena perubahan kolesterol desidua dan inflammasome NLRP3, mengurangi risiko penyakit kardiovaskular berikutnya.
Dalam dekade terakhir, tanggapan sistem imun ibu terhadap kehadiran unit feto-plasenta telah berkembang. Antigen yang dipresentasikan kepada ibu bersifat khusus karena trofoblas tidak menunjukkan antigen transplantasi klasik yang secara klasik berimplikasi pada penolakan cangkok. Sebuah antigen kelas I, antigen HLA-G hadir dalam sitotrofoblas ekstra-vili, berbeda dari antigen klasik berdasarkan berat molekulnya dan polimorfisme antigeniknya yang berkurang. Banyak fungsi telah dikaitkan dengan antigen ini; sebagian besar masih dievaluasi. Fenomena imunologi yang paling penting ditemukan pada antarmuka feto-plasenta. Beberapa peristiwa terjadi secara bersamaan atau berurutan. Pengenalan trofoblas menyebabkan reaksi inflamasi yang merupakan fase awal penolakan cangkok. Banyaknya sitokin yang diproduksi pada fase awal ini memungkinkan terjadinya desidualisasi dan embrio berimplantasi ketika telah mencapai tahap evolusi yang memadai. Dengan cepat, mekanisme imunosupresan menghentikan reaksi penolakan ini yang jika tidak dihentikan dapat menyebabkan kehamilan berakhir. Ada keseimbangan halus antara sitokin yang berbeda, yang menguntungkan untuk kehamilan dan yang merusak kehamilan. Trofoblas yang resisten terhadap faktor-faktor yang akan menyebabkan penolakan melindungi janin terutama jika pertumbuhannya dibantu oleh sitokin-sitokin tertentu. Di sisi lain, sitokin lain merugikan pertumbuhan trofoblas dan mengaktifkan sel-sel sitotoksik tertentu yang menjadi agresif. Sistem kekebalan ibu dan sistem endokrin bekerja sama untuk mempertahankan jaringan sitokin ini yang jika tidak stabil menyebabkan situasi patologis tertentu. Gangguan dapat disebabkan oleh pengenalan ibu yang buruk terutama jika trofoblas tidak memberikan antigen yang baik, atau jika ibu secara genetik diprogram untuk tidak merespon meskipun gangguan dapat berasal dari faktor eksternal seperti infeksi tertentu.
Kehamilan pada manusia menghadirkan paradoks bagi sistem kekebalan ibu karena mekanisme yang penting untuk melindunginya dari infeksi berpotensi menghancurkan janin yang secara antigen asing. Desidua ibu terutama terdiri dari sel-sel imun dan ke dalam jaringan inilah trofoblas janin harus menginvasi untuk membentuk plasenta. Faktor utama yang tampaknya mencegah penolakan trofoblas adalah ekspresi HLA-G, antigen transplantasi nonpolimorfik. Mekanisme penekan nonspesifik lokal dan sistemik telah dijelaskan yang dapat menurunkan regulasi respons imun ibu tanpa secara signifikan mengganggu kemampuan melawan infeksi, tetapi ada sedikit bukti yang menunjukkan bahwa faktor penghambat spesifik (antibodi dan sel penekan) memainkan peran penting. Penghalang plasenta membatasi lalu lintas sel sitotoksik ke janin, dan antibodi sitotoksik dikeluarkan oleh plasenta sebelum mencapai sirkulasi janin. Jadi kombinasi adaptasi imun memastikan keberhasilan kehamilan.
Imunitas bawaan (innate Immunity)
Sistem Komplemen
Sistem komplemen sangat penting untuk kehamilan yang sehat karena peran sentralnya dalam pertahanan host. Aktivasi protein komplemen memberikan pertahanan langsung terhadap patogen asing melalui opsonisasi, inflamasi, dan serangan membran sel. Namun, peran komplemen pada kehamilan normal melampaui pertahanan pejamu. Girardi dkk. memberikan tinjauan yang sangat baik tentang peran luas pelengkap selama kehamilan, termasuk dalam pra-implantasi normal, implantasi, perkembangan plasenta, remodeling serviks, dan persalinan. Untuk menyelesaikan tonggak kehamilan normal ini dengan sukses, homeostasis harus dicapai dengan menyeimbangkan regulasi dan aktivasi sistem komplemen. Namun, kita masih jauh dari memahami sepenuhnya bagaimana komplemen mengatur bahkan proses kehamilan yang mendasar, seperti persalinan. Livson dkk. menjelaskan topik ini, melalui data asli yang menunjukkan wanita yang bersalin memiliki C3 yang lebih besar dalam sekresi serviks, tetapi persentase aktivasi C3 yang lebih rendah, dibandingkan dengan wanita yang tidak melahirkan, atau tidak hamil.
Komplemen homeostasis paling penting pada antarmuka ibu-janin, di mana aktivasi komplemen berlebih dapat menyebabkan hasil kehamilan yang merugikan. Girardi dkk. jelaskan bagaimana sistem komplemen menjadi tidak teratur pada berbagai tahap yang mengarah pada keguguran dini, insufisiensi plasenta, preeklamsia dan kelahiran prematur, dengan efek samping jangka panjang yang terkait pada ibu dan anak. Hubungan ini paling jelas terlihat pada wanita hamil dengan gangguan kompleks imun, seperti lupus eritematosus sistemik dan sindrom antibodi antifosfolipid (4). Chigizola dkk. memberikan tinjauan terkini yang menjelaskan peran komplemen pada penyakit autoimun terkait kehamilan, memperluas pemahaman kita tentang peran kompleks imun dan deposisi komplemen plasenta dalam memediasi hasil yang merugikan. Akhirnya, Lokki dkk. menggambarkan kasus sindrom uremik hemolitik atipikal terkait kehamilan, yang terjadi setelah melahirkan untuk preeklamsia dan sindrom HELLP. Kasus ini menjelaskan perbaikan klinis yang cepat dan resolusi gagal ginjal berikut blokade komplemen (C5) dengan eculizumab dan menekankan munculnya penghambatan komplemen sebagai strategi terapi untuk tidak hanya sindrom uremik hemolitik atipikal, tetapi berpotensi gangguan kehamilan lain yang ditandai dengan disregulasi komplemen.
Studi menunjukkan peningkatan aktivitas komplemen selama kehamilan. Kadar plasma C3a, C4a, C5a, C4d, C3a, C3, C9, dan Kompleks Serangan Membran Pelengkap Serum SC5b9 meningkat selama kehamilan.
Secara keseluruhan, peningkatan protein komplemen yang dibelah ini menunjukkan peningkatan regulasi aktivitas komplemen pada wanita hamil sementara keseimbangan dipertahankan melalui protein regulasi tingkat tinggi seperti faktor H yang menghalangi alternatif C3 convertase
Konsisten dengan ini, faktor penghambat pembusukan komplemen (DAF), juga dikenal sebagai CD55, meningkat dalam sel mononuklear darah perifer selama kehamilan. Dengan menghalangi pembentukan C3 convertase, DAF secara efektif menghambat efek hilir dari aktivasi komplemen. Demikian pula, C3 inhibitor kehamilan terkait protein plasma A (PAPPA) meningkat selama trimester kedua dan ketiga
Aktivitas hemolitik komplemen (CH50) mencerminkan aktivitas jalur komplemen klasik. Serum CH50 meningkat seiring dengan kemajuan kehamilan. Peningkatan aktivitas komplemen telah dikaitkan dengan pre-eklampsia dan kelahiran prematur, menunjukkan bahwa menyeimbangkan aktivasi komplemen diperlukan untuk kehamilan yang sehat
Perubahan komplemen, granulosit dan monosit selama kehamilan normal.
Kehamilan adalah keadaan hiperkoagulasi, dengan empat kali lipat peningkatan risiko trombosis vena dalam bila dibandingkan dengan wanita tidak hamil (109). Ada interaksi antara protein fase akut, koagulasi dan sistem komplemen. Protein C-reaktif (CRP) mengaktifkan C1, C4, C2, dan C3 (110-112) dan kadar CRP serum meningkat selama kehamilan. Fibrinogen dan faktor VII adalah bagian dari kaskade koagulasi yang secara independen mengaktifkan sistem komplemen, misalnya, trombin telah terbukti membelah C3 dan C5. Fibrinogen dan faktor VII juga meningkat selama kehamilan (86), lebih lanjut mendukung gagasan bahwa sistem komplemen diaktifkan pada kehamilan. Tingkat faktor prokoagulan yang tinggi diimbangi oleh peningkatan kadar plasma glikoprotein spesifik kehamilan (PSGs). Molekul-molekul yang diturunkan dari plasenta ini mencegah aktivasi trombosit dengan cara yang bergantung pada integrin.
Granulosit
Jumlah eosinofil dan basofil tidak dipengaruhi oleh kehamilan. Namun, sekresi neurotoksin yang diturunkan dari eosinofil urin meningkat selama trimester kedua dan ketiga, menunjukkan peningkatan degranulasi eosinofil. Sebaliknya, konsentrasi N-metilhistamin urin lebih rendah pada trimester ketiga, menunjukkan penurunan degranulasi sel mast
Neutrofil membunuh mikro-organisme melalui fagositosis, Neutrofil Extracellular Traps (NETs), produksi butiran beracun dan spesies oksigen reaktif (ROS). Terjadi peningkatan neutrofil secara bertahap dan nyata dari trimester pertama dan seterusnya. Konsisten dengan ini, G-CSF dan GM-CSF, dua sitokin yang memediasi produksi neutrofil sumsum tulang, juga meningkat selama kehamilan. Fungsi neutrofil juga dapat berubah selama kehamilan. Neutrofil adalah sel yang membutuhkan energi tinggi yang bergantung pada glikolisis untuk produksi ATP, dan cadangan oksigen untuk produksi ROS dan spesies nitrogen oleh mitokondria. Untuk memenuhi kebutuhan metabolisme mereka, glukosa dimetabolisme melalui pirau heksosa monofosfat, yang menghasilkan NADPH untuk ledakan oksidatif. Aktivasi neutrofil menyebabkan translokasi enzim metabolik ke membran sel di mana mereka membentuk kompleks enzim, meningkatkan efisiensi proses anabolik ini. Neutrofil dari wanita hamil menunjukkan transpor retrograde dari enzim metabolik ini ke sentrosom, menunjukkan pencegahan aktif dari peningkatan regulasi metabolik. Glukosa-6-fosfat dehidrogenase dan 6-fosfoglukonat dehidrogenase tetap berfungsi dalam neutrofil selama kehamilan, tetapi karena aktivitasnya dibatasi ke sitoplasma, output metabolik dibasahi. Ini mungkin menjelaskan mengapa neutrofil teraktivasi in vitro dari wanita hamil menunjukkan penurunan aktivitas ledakan pernapasan dan refrakter terhadap priming dengan IFN-γ. Sebaliknya, neutrofil yang tidak distimulasi dari wanita hamil telah meningkatkan ledakan oksidatif dan menghasilkan tingkat ROS yang sebanding dengan neutrofil yang distimulasi dari wanita yang tidak hamil. Selain produksi ROS, neutrofil juga meningkatkan NETosis selama kehamilan, dengan peningkatan terus menerus selama kehamilan. Secara keseluruhan, studi in vitro ini menunjukkan bahwa fungsi neutrofil basal meningkat saat istirahat tetapi menurun setelah aktivasi selama kehamilan. Perbedaan antara neutrofil yang beristirahat dan yang diaktifkan dapat menjelaskan laporan yang tampaknya bertentangan tentang aktivitas neutrofil selama kehamilan. Peningkatan aktivitas neutrofil pada awal kehamilan mungkin disebabkan oleh lokalisasi permukaan sel membran plasma yang lebih efisien dari enzim sitoplasma loperoksidase pada stimulasi (118). Ekspresi permukaan sel konstitutif selama kehamilan dapat menyebabkan produksi ROS terus menerus tanpa perlu stimulasi ulang.
Data mendukung fagositosis neutrofil yang berubah selama kehamilan. Elastase dan laktoferin masing-masing disekresi dari granula neutrofil primer dan sekunder, dan meningkat pada trimester pertama. Sementara peningkatan kadar mungkin menunjukkan peningkatan aktivasi neutrofil, jumlah protein elastase atau laktoferin per granulosit tidak berubah atau bahkan lebih rendah saat kehamilan berlanjut. Dengan demikian, peningkatan kadar plasma mungkin hanya mencerminkan peningkatan jumlah granulosit selama kehamilan. Ekspresi penanda aktivasi Human Neutrofil Antigen-2a (HNA-2a), juga dikenal sebagai NB1 atau CD177, meningkat selama kehamilan dan tetap meningkat setidaknya selama 4-8 minggu pascapersalinan dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil. Di sisi lain, ekspresi permukaan penanda aktivasi neutrofil CD11b, CD15, CD18, dan CD62L tidak berbeda antara wanita hamil dan tidak hamil. Neutrofil dapat mempresentasikan antigen ke limfosit T melalui molekul MHC II HLA-DR. Ekspresi penanda kematangan neutrofil CD16 dan HLA-DR berkurang pada granulosit pada wanita hamil dalam satu penelitian. Studi lain melaporkan peningkatan ekspresi CD11b pada granulosit pada akhir kehamilan, tetapi beberapa wanita sedang dalam proses persalinan pada saat pengambilan darah, yang mungkin memberikan hasil yang tidak tepat. Satu studi menunjukkan bahwa ekspresi mRNA TLR2 dan TLR4 sebanding antara wanita hamil dan tidak hamil. Sebaliknya, ekspresi koreseptor TLR4 CD14 dan reseptor Fc CD64 meningkat pada granulosit pada trimester kedua dan ketiga, mendukung peningkatan aktivasi neutrofil selama kehamilan. Secara keseluruhan, data menunjukkan peningkatan aktivasi neutrofil selama kehamilan tetapi potensinya untuk menjalankan fungsi efektor (misalnya presentasi antigen), mungkin terbatas.
Penurunan ekspresi neutrofil CD10 dan peningkatan ekspresi CD15 telah dilaporkan selama kehamilan. Fenotipe ini (CD10 rendah, CD15 tinggi) paling menonjol selama trimester ketiga dan merupakan karakteristik dari neutrofil seperti imatur. Banyak penelitian menggunakan sentrifugasi densitas untuk mengisolasi neutrofil, yang menghasilkan hilangnya neutrofil imatur seperti densitas rendah. Fraksi low-density yang sama juga mengandung Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSCs), kelompok heterogen dari sel-sel monositik atau granulositik yang matang dan belum matang yang memiliki fungsi imunosupresif. MDSC biasanya tidak terdeteksi dalam darah tepi orang dewasa yang sehat tetapi umum pada pasien kanker atau bayi baru lahir. Jumlah MDSC granulositik yang bersirkulasi tetapi bukan monositik lebih tinggi pada wanita hamil. Tingkat MDSC yang rendah selama kehamilan telah dikaitkan dengan keguguran, dengan demikian, MDSC mungkin penting dalam mempertahankan imunosupresi yang memadai pada antarmuka ibu-janin.
Tiga himpunan bagian utama dari monosit telah dicirikan pada manusia. Monosit klasik (CD14highCD16-) adalah subset utama dalam darah tepi orang dewasa yang sehat (~80% dari semua monosit) dan memiliki fungsi fagositik. Monosit non-klasik (CD14lowCD16high) inflamasi dan tingkat tinggi dalam darah perifer telah diamati pada orang dewasa yang menderita penyakit inflamasi kronis atau akut.
Monosit intermediet (CD14highCD16intermediate) dapat mewakili keadaan transisi, menunjukkan kapasitas inflamasi dan fagositosis. Monosit juga menyajikan antigen ke sel T, sehingga memodulasi respons imun adaptif.
Dampak kehamilan pada fungsi monosit ibu telah ditinjau di tempat lain dan kami hanya akan merangkum secara singkat poin-poin penting di sini. Monosit meningkat selama kehamilan, dimulai pada trimester pertama. Peningkatan ini terutama disebabkan oleh tingkat monosit “perantara” yang lebih tinggi, sedangkan monosit klasik menurun, tanpa perubahan dalam proporsi monosit non-klasik. Peningkatan monosit perantara dapat menjelaskan pengamatan peningkatan produksi IL-12 dan TNFα yang diinduksi stimulasi oleh monosit dari wanita hamil selama kehamilan dan penurunan fagositosis selama kehamilan. Peningkatan aktivitas pro-inflamasi monosit selanjutnya dikuatkan oleh peningkatan kadar penanda aktivasi CD11a, CD11b, CD14, dan CD64, dan produksi ROS yang lebih tinggi oleh monosit dari wanita hamil. Peningkatan jumlah monosit non-klasik dan peningkatan aktivasi monosit mungkin sebagian disebabkan oleh molekul dan partikel seluler yang disekresikan oleh plasenta. Misalnya, vesikel ekstraseluler yang diturunkan dari plasenta telah terbukti menginduksi pematangan monosit dan aktivasi ex vivo. Selain itu, perubahan hormonal pada kehamilan dapat mempengaruhi aktivitas monosit
Berbeda dengan temuan di atas, monosit pada wanita hamil bersifat anti-inflamasi dan menunjukkan tanda-tanda fenotipik dari toleransi endotoksin seperti yang diamati selama fase selanjutnya dari sepsis (99, 104). Dalam darah tepi wanita hamil trimester ketiga, produksi IL-12 dan TNFα yang diinduksi LPS oleh monosit berkurang dibandingkan dengan kontrol yang tidak hamil. Selain itu, beberapa gen pengkode HLA diekspresikan pada tingkat yang lebih rendah pada monosit dari wanita hamil trimester pertama dibandingkan dengan wanita tidak hamil dan ekspresi permukaan MHC II berkurang. Bersama-sama, ini mengingatkan pada keadaan anti-inflamasi yang diamati pada sepsis di mana respons pro-inflamasi awal yang kuat diikuti oleh kelumpuhan imun. Seperti pada sepsis, waktu pengambilan darah selama kehamilan dapat mempengaruhi perubahan imunologi yang dilaporkan. Beberapa penelitian melaporkan peningkatan produksi TNFα dan IL-12 oleh monosit dari wanita hamil yang menggunakan IFN-γ dalam campuran stimulasi mereka. IFN-γ telah lama diketahui dapat membalikkan kelumpuhan pada monosit septik, oleh karena itu masuk akal bahwa selama kehamilan, monosit ibu berada dalam keadaan inflamasi tingkat rendah yang kronis tetapi tidak responsif yang dapat diatasi dengan stimulasi yang memadai
Keadaan pro-inflamasi ini diimbangi oleh peningkatan regulasi fitur regulasi. Pengkodean gen untuk IL-10 dan IDO dan regulator imun negatif CD200 diregulasi, sementara transkrip untuk IL8 dan CXCL10 diturunkan regulasi pada monosit dari kehamilan trimester pertama (98). Konsisten dengan ini, penurunan monosit non-klasik dan peningkatan monosit klasik pada trimester ketiga kehamilan dibandingkan dengan kontrol yang sehat telah dilaporkan
Sementara hasil yang dijelaskan tampak kontradiktif, mereka mungkin menunjukkan bahwa kehamilan menginduksi perubahan imunologi spesifik yang menghindari perbandingan yang terlalu disederhanakan dengan keadaan penyakit. Misalnya, mirip dengan granulosit, monosit dihadapkan dengan peningkatan permintaan fagositosis selama kehamilan karena adanya sel dan partikel janin dan plasenta dalam sirkulasi. Hal ini dapat dicapai dengan peningkatan monosit klasik. Namun, peningkatan serapan antigen harus secara hati-hati diseimbangkan dengan penekanan fungsi penyaji antigen ke limfosit untuk mencegah penolakan alogenik janin, dicontohkan dengan penurunan ekspresi MHC II pada monosit dari wanita hamil. Selain itu, data yang bertentangan mungkin disebabkan oleh perbedaan dalam desain penelitian (misalnya usia kehamilan saat pengambilan sampel) dan metode isolasi sel. Misalnya, isolasi PBMC telah terbukti mempengaruhi rasio non-klasik untuk monosit klasik yang terdeteksi
Sel Limfoid bawaan
Sel limfoid bawaan (ILC) kekurangan CD3 dan reseptor spesifik antigen (131). Sel NK adalah ILC dengan karakteristik terbaik. Dalam darah, sebagian besar sel NK mengekspresikan tingkat rendah dari molekul adhesi CD56 dan reseptor Ig CD16. Sel CD56dim ini dianggap sebagai sel efektor sitotoksik. Sebaliknya, sel CD56bright NK jauh lebih jarang dalam darah perifer dan juga kurang sitotoksik karena ekspresi CD16 yang rendah, menunjukkan bahwa mereka adalah imunomodulator. Sel NKT mengekspresikan reseptor sel T (TCR) dan penanda terkait sel NK. Sel NKT tipe I (sel klasik atau NKT [iNKT]), memiliki keragaman TCR yang terbatas dan mengenali antigen lipid -galactosylceramide (αGalCer) dengan cara yang bergantung pada CD1d. Tipe II, atau non-klasik, sel NKT juga dibatasi CD1d tetapi bereaksi terhadap lipid selain GalCer dan memiliki lebih banyak keragaman dalam repertoar TCR mereka. Sel NKT dapat menjadi pelindung pada infeksi dan penyakit autoimun dan, mirip dengan sel NK, dapat menghasilkan sitokin dalam pola yang mencerminkan himpunan bagian Th
Sel NK khusus ditemukan di desidua plasenta dan penting untuk perkembangan arteri spiral yang sukses dan implantasi janin pada trimester pertama kehamilan. Sebaliknya, sedikit yang diketahui tentang efek kehamilan pada sel NK yang bersirkulasi. Sebagian besar penelitian melaporkan tidak ada perubahan dalam himpunan bagian NK (CD56dim, CD56bright), sel NK T invarian (iNKT) dan sel T NK non-klasik tipe II dalam darah perifer antara wanita hamil dan tidak hamil meskipun terjadi penurunan NK nomor sel . Subset sel NK kadang-kadang dibagi lagi menjadi kekebalan tipe 1 dan tipe 2, tergantung pada sitokin yang mereka hasilkan. Dengan memeriksa ekspresi permukaan IL18R1 (kekebalan tipe 1 karena mempromosikan produksi IFN-γ) dan IL1RL1 (aktivasinya oleh IL-33 meningkatkan imunitas bawaan), rasio sel NK tipe 1 ke tipe 2 ditemukan menurun pada sel ketiga. trimester dibandingkan dengan kontrol yang seha. Dibandingkan dengan kontrol yang tidak hamil, persentase sel pengekspresi IL18R1 secara signifikan lebih rendah pada trimester ketiga kehamilan. Selain itu, jumlah molekul permukaan IL18R1 per sel berkurang. Juga telah ditunjukkan bahwa ekspresi reseptor homing meningkat pada sel NK CD56bright tipe 2 pada trimester kedua, dibandingkan dengan trimester pertama dan ketiga. Untuk sel NK CD56dim tipe 2,ekspresi reseptor ming tertinggi pada trimester ketiga. Apakah ini sesuai dengan peningkatan migrasi sel NK ke plasenta pada berbagai tahap selama kehamilan masih harus diselidiki.
Sel NK dan monosit ibu telah meningkatkan ekspresi protein pos pemeriksaan imun TIM-3 pada kehamilan, yang berpotensi diinduksi oleh kadar IL-4 yang tinggi dan IFN-γ yang rendah. TIM-3 penting untuk produksi IFN-γ yang diperantarai sel NK dan dapat berkontribusi pada peningkatan fagositosis pada kehamilan. Tingkat permukaan yang tinggi dari TIM-3, karakteristik kelelahan limfosit, berpotensi menunjukkan bahwa sel NK kehamilan bersifat anergik. Tingkat plasma Galectin-9 (TIM-3 ligan) meningkat selama kehamilan. Tingkat tinggi lektin ini mungkin berasal dari produksi plasenta yang tinggi, namun, dampaknya selama kehamilan dan apakah itu berkontribusi pada peningkatan regulasi TIM-3 tidak jelas. Peningkatan kapasitas sel NK inflamasi selama kehamilan lebih lanjut didukung oleh penelitian yang menunjukkan peningkatan ekspresi penanda aktivasi CD69 pada sel CD4neg iNKT saat kehamilan berlanjut (136). Demikian pula, ekspresi penanda degranulasi LAMP-1 (CD107a) pada sel CD56dim setelah stimulasi PMA-ionomisin dan tingkat dasar penanda sitotoksik NKp46 (CD335) dan CD38 meningkat pada trimester ketiga dibandingkan dengan wanita tidak hamil. Selain itu, respon sel NK in vitro terhadap sel yang terinfeksi influenza atau sel kanker lebih tinggi pada kehamilan . Bersama-sama, ini menunjukkan peningkatan aktivitas dasar dan potensi tinggi untuk mengatur respons pro-inflamasi, menggarisbawahi peningkatan kekebalan bawaan selama kehamilan. Sebaliknya, produksi IFN-γ berkurang dan produksi IL-10 pada stimulasi ex vivo dengan PMA-ionomycin meningkat oleh sel NK dari trimester pertama, dibandingkan dengan wanita tidak hamil. Kapasitas anti-inflamasi ini dapat berkontribusi pada peredam sistem kekebalan adaptif.
ILC non-sitotoksik dikelompokkan menjadi tiga subtipe, ILC1, ILC2 dan ILC3. Jenis sel ini memiliki fungsi dan fenotipe yang sama seperti Th1, Th2 dan Th17, masing-masin. ILC ditemukan di plasenta manusia (146), tetapi sejauh yang kami ketahui, tidak ada penelitian yang menilai ILC pada jaringan atau darah ibu lainnya selama kehamilan.
Perubahan sel limfoid bawaan sistemik selama kehamilan normal.
Referensi
Abu-Raya Bahaa, Michalski Christina, Sadarangani Manish, Lavoie Pascal M. Maternal Immunological Adaptation During Normal Pregnancy Frontiers in Immunology, VOLUME11, 2020. URL=https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2020.575197
Burwick RM, Lokki AI, Fleming SD, Regal JF. Editorial: Innate Immunity in Normal and Adverse Pregnancy. Front Immunol. 2021;12:646596. Published 2021 Feb 18. doi:10.3389/fimmu.2021.646596
Gavin Sacks, Ian Sargent, Christopher Redman. Innate immunity in pregnancy, Trends In Immunology, VOLUME 21, ISSUE 4, P200, APRIL 01, 2000 DOI:https://doi.org/10.1016/S0167-5699(00)01615-7
