Risiko dan keparahan infeksi spesifik meningkat selama kehamilan karena kombinasi perubahan fisiologis dan imunologis. Mengkarakterisasi sistem kekebalan ibu selama kehamilan penting untuk memahami bagaimana sistem kekebalan ibu mempertahankan toleransi terhadap janin alogenik. Hal ini juga dapat menginformasikan strategi untuk mencegah kematian ibu akibat infeksi dan mengoptimalkan vaksinasi ibu untuk melindungi angka dua ibu-janin dan bayi setelah lahir. Dalam ulasan ini, kami menjelaskan apa yang diketahui tentang perubahan imunologis yang terjadi selama kehamilan normal.
Selama kehamilan, adaptasi utama terjadi pada sistem kekebalan ibu untuk melindungi ibu dan calon bayinya dari patogen sambil menghindari respons imun yang merugikan terhadap janin alogenik. Meskipun ada sedikit bukti yang mendukung bahwa sistem kekebalan ibu secara global ditekan selama kehamilan, peningkatan risiko untuk jenis infeksi tertentu menunjukkan perubahan imunologi kualitatif yang penting. Karena kompleksitas dan keadaan unik seputar kehamilan normal, mencari tahu bagaimana faktor endokrinologis, fisiologis dan imunologis tertentu meningkatkan risiko infeksi memerlukan pertimbangan yang cermat. Misalnya, infeksi saluran kemih mungkin lebih umum atau pneumonia mungkin lebih parah selama kehamilan sebagian besar karena perubahan peredaran darah dan penurunan kapasitas residu fungsional paru-paru karena peningkatan tekanan perut . Jenis infeksi lain mungkin lebih sering dilaporkan karena konsekuensi klinisnya yang parah pada janin. Pemahaman yang lebih baik tentang perubahan imunologis selama kehamilan mungkin juga penting dalam mempertimbangkan strategi optimal untuk penggunaan vaksin, seperti influenza dan pertusis, untuk melindungi wanita hamil dan bayi. Meskipun demikian, contoh-contoh ini mengungkapkan kompleksitas pemahaman bagaimana adaptasi fisiologis, hormonal dan imunologis selama kehamilan normal berdampak langsung terhadap risiko infeksi. Adaptasi utama pada antarmuka ibu-janin telah dibahas dalam ulasan baru-baru ini.
Imunitas Adaptif
Sel T
Jumlah limfosit absolut dan persentase sel T total tidak berbeda secara signifikan selama trimester pertama, kedua, dan ketiga kehamilan , sedangkan jumlah sel T selama kehamilan lebih rendah daripada sebelum kehamilan.
Kehamilan juga telah dikaitkan dengan perubahan subset sel T, meskipun datanya bertentangan dan signifikansinya tidak jelas (147-150). Persentase sel T CD4+ dan CD8+ wanita pada berbagai tahap kehamilan tidak berbeda secara signifikan (147, 148). Dalam penelitian lain, tidak ada perubahan signifikan yang ditemukan dalam persentase sel CD4+, sel CD8+, atau rasio CD4+/CD8+ pada setiap tahap kehamilan. Namun, dibandingkan dengan sebelum hamil, jumlah sel T helper dan sel T sitotoksik masing-masing lebih rendah pada trimester ketiga dan pertama kehamilan, sedangkan jumlah sel T supresor lebih tinggi pada trimester pertama kehamilan . Pada akhir trimester pertama terjadi lonjakan estrogen dan progesteron, yang menyebabkan involusi timus yang reversibel, yang sebagian dapat menjelaskan penurunan yang diamati pada sel CD4+ dan CD8+
Studi menyelidiki rasio sel Th2 terhadap Th1 yang diukur dengan tingkat sirkulasi sitokin serum Th1 atau Th2 yang disekresikan, atau tingkat sel CD4+ yang memproduksi sitokin Th1 atau Th2, atau ekspresi reseptor kemokin CXCR3 (terkait dengan sel Th1) dan CCR4 (terkait dengan sel Th1). dengan sel Th2) pada sel T CD4+. Pandangan kehamilan sebagai keadaan Th2 didukung oleh banyak penelitian, tetapi juga ditolak oleh orang lain. Melihat kehamilan sebagai keadaan Th2 didukung oleh peningkatan sitokin anti-inflamasi, dan oleh penelitian yang menunjukkan bahwa gangguan autoimun tipe Th1 dan Th17 membaik (199-201) sementara gangguan autoimun tipe Th2 memburuk pada kehamilan. Pergeseran progresif dari respon sel Th1 yang dimediasi sel, pro-inflamasi menjadi respon humoral, anti-inflamasi, sel Th2 dimulai pada awal kehamilan. Fenotip Th2 yang berhubungan dengan kehamilan ini akan hilang pada 4 minggu pascapersalinan . Persentase sel CD4+ penghasil IFN-γ lebih rendah pada trimester ketiga sementara tidak ada perubahan pada sel T CD4+ penghasil IL-4 yang diamati dalam satu penelitian. Penelitian lain tidak menemukan perubahan pada sel Th1/Th2 selama kehamilan, dan proporsi sel CD3+CD8−IFN-γ+ yang stabil selama kehamilan. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa kadar IL-2 plasma (indikasi sel Th1) lebih rendah pada periode pasca-melahirkan bila dibandingkan dengan semua trimester
Sementara sitokin pro-inflamasi (IL-1β, IL-6, IL-8, dan TNF-α) meningkat dalam cairan ketuban selama kehamilan dan selama persalinan, sitokin pro-inflamasi plasma (misalnya IL-2 dan IFN -γ) (206) menurun, dan sitokin anti-inflamasi meningkat (misalnya IL-4 dan IL-10) dengan kehamilan . Namun, jumlah sel yang mensekresi IFN-γ dan IL-4 secara bertahap meningkat seiring dengan kemajuan kehamilan dibandingkan dengan postpartum (160). Sebaliknya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa persentase sel CD4+ istirahat yang mengekspresikan CXCR3 dan CCR4 tidak berubah secara signifikan selama berbagai tahap kehamilan
Hormon dapat mempengaruhi diferensiasi sel Th. Kadar estradiol serum meningkat hingga 500 kali lipat selama kehamilan. Estradiol rendah meningkatkan respons Th1, sedangkan estradiol tinggi mendorong respons Th2. Peningkatan progesteron menghambat respon Th1 selama kehamilan dan dapat menginduksi sitokin tipe Th2 (misalnya, IL-4 dan IL-5) lebih lanjut meningkatkan polarisasi ke Th2. Selain itu, progesteron dapat memberikan respons anti-inflamasi yang didukung oleh kadar IL-10 yang lebih tinggi pada wanita yang menerima progesteron dibandingkan dengan plasebo
Sel Th17 penting melawan bakteri ekstraseluler atau patogen jamur. Rasio sel Th17 terhadap sel T CD4+ serupa dengan wanita sehat yang tidak hamil selama semua tahap kehamilan . Namun, satu penelitian mengungkapkan penurunan 60% dalam persentase sel CD3+CD8−IL17+ antara trimester pertama dan kedua kehamilan
Data tentang fungsi sel T selama kehamilan jarang dan tidak konsisten. Metode yang digunakan untuk mengukur proliferasi penting dalam interpretasi fungsi sel T. Misalnya, proliferasi yang diukur menggunakan penggabungan 3H-timidin ke dalam replikasi DNA mungkin meremehkan respons proliferasi yang sebenarnya karena hanya mendeteksi sel pada siklus pembelahan awal, sehingga berpotensi kehilangan sel yang sudah berada di luar fase S dari siklus sel sebelum 3H-timidin. nadi.
Antibodi ibu adalah komponen kekebalan ibu utama yang melindungi neonatus segera setelah lahir Penelitian telah menunjukkan bahwa antibodi non-sitotoksik yang diproduksi sel B ibu yang ditujukan terhadap antigen ayah terdeteksi pada sebagian besar wanita yang menjalani kehamilan normal selama trimester pertama, sedangkan antibodi tersebut tidak ada pada sebagian besar wanita yang mengalami aborsi spontan. Ini juga menunjukkan bahwa antibodi ini mungkin penting untuk kehamilan yang sukses. Jumlah sel B darah tepi bervariasi selama kehamilan normal dan periode pascamelahirkan, juga dibandingkan dengan wanita sehat yang tidak hamil. Pengurangan sel B yang bersirkulasi sangat menonjol selama trimester ketiga, menunjukkan limfopenia sel B “fisiologis” karena efek peningkatan estrogen pada limfopoiesis. Limfopenia sel B ini juga dikaitkan dengan migrasi seluler ke dalam jaringan, termasuk desidua plasenta, dan menunjukkan bahwa sel B memainkan peran yang sangat penting dalam mempertahankan toleransi pada antarmuka ibu-janin. Dalam model tikus, pengobatan tikus dengan ekspresi reseptor CD22 yang diregulasi estrogen dan gen tirosin fosfatase SHP-1 intraseluler dalam sel B. Ekspresi berlebih dari gen-gen ini menyebabkan berkurangnya respons kalsium dalam sel B setelah aktivasi BCR, sehingga mendukung peran molekul-molekul ini dalam pengurangan pensinyalan reseptor sel B
Kehamilan juga dikaitkan dengan perubahan subset sel B, khususnya sel B-l bawaan yang lebih rendah selama kehamilan sampai persalinan dan selama periode postpartum awal. Sel B-l adalah sumber utama antibodi IgM “bawaan”, memainkan peran protektif pada tahap awal setelah infeksi
Fungsi sel B juga menurun seiring kemajuan kehamilan. Hilangnya respon terhadap mitogen dan agen infeksi, yang dapat meningkatkan risiko infeksi, telah dilaporkan . Analisis penanda serum fungsi dan aktivasi sel B seperti CD23 terlarut (sCD23) dan faktor pengaktif sel B (BAFF) memberikan wawasan lebih lanjut tentang perubahan biologi sel B selama kehamilan. CD23 diekspresikan pada sel B paling awal yang keluar dari sumsum tulang sedangkan sel B pusat pasca-germinal adalah CD23 negatif. Setelah aktivasi sel B, CD23 dibelah dan dengan demikian level sCD23, yang stabil selama 12-24 jam, adalah penanda pergantian dari Sel B naif ke memori (MBC). Pada populasi yang tidak hamil, sCD23 yang tinggi telah dikaitkan dengan gangguan inflamasi dan limfoproliferatif, dan kekambuhan artritis reumatoid. Kadar plasma kadar sCD23 menurun selama trimester ketiga kehamilan , menunjukkan pergantian yang lebih rendah dari naif ke MBC dan mungkin mencerminkan keadaan anti-inflamasi pada kehamilan. Ekspresi BAFF di trofoblas dan desidua telah dikaitkan dengan aborsi spontan berulang dini. Tingkat plasma BAFF meningkat selama trimester ketiga, menunjukkan bahwa BAFF mungkin memainkan peran penting dalam implantasi embrio. Selain itu, kadar sel B perifer berkorelasi terbalik dengan kadar BAFF serum pada pasien dengan rheumatoid arthritis yang menerima terapi deplesi sel B atau yang memiliki defisiensi antibodi primer. Dengan demikian, peningkatan kadar BAFF pada trimester ketiga kehamilan ini mendukung catatan penurunan total kumpulan sel B pada akhir kehamilan.
Imunoglobulin
Studi dari tahun 1960-an-1970-an melaporkan hasil yang bertentangan mengenai tingkat imunoglobulin (Ig) selama kehamilan. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kadar IgG total tetap stabil selama kehamilan, sementara penelitian lain menunjukkan penurunan pada akhir kehamilan. Kadar IgG1 lebih tinggi pada kehamilan dibandingkan dengan wanita tidak hamil, sedangkan kadar IgG3 lebih tinggi pada wanita hamil pada trimester kedua, dibandingkan dengan wanita tidak hamil. IgG1 adalah subkelas yang paling efisien ditransfer secara trans-plasenta ke bayi baru lahir dan merupakan penginduksi yang lebih kuat dari mekanisme efektor yang dimediasi Fc (misalnya sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi, sitotoksisitas yang bergantung pada komplemen, dan fagositosis seluler yang bergantung pada antibod, sehingga berpotensi memberikan perlindungan penting bagi ibu dan bayi di awal kehidupan.Tingkat IgG2 dan IgG4 tetap stabil selama kehamilan dan kadarnya sebanding dengan wanita tidak hamil.Hasil yang tampaknya berbeda dari kadar IgG total yang lebih rendah dan perubahan subkelas (lebih tinggi IgG1 dan IgG3, sebanding IgG2 dan IgG4), menekankan tantangan menafsirkan dan membandingkan hasil dari kohort yang berbeda menggunakan tes imunologi yang berbeda.Peringatan penting lainnya untuk studi ini adalah bahwa hanya mengukur konsentrasi antibodi tentu saja tidak sepenuhnya memperhitungkan perubahan antibodi fungsional kecuali karakteristik lain diperiksa, termasuk aviditas dan baru-baru ini perubahan struktural s seperti glikosilasi yang meningkatkan fungsi antibodi
IgG adalah glikoprotein dan mengandung N-glikan pada bagian Fc dan Fab dari IgG. N-glikans ini terdiri dari inti heptasakarida konstan, fucose, N acetylglucosamine (GlcNAc), galaktosa, dan asam sialic. Kehamilan telah terbukti terkait dengan perubahan dalam glikosilasi domain IgG Fc, dengan peningkatan galaktosilasi dan sialilasi bagian Fc dari IgG, sedangkan fukosilasi Fc terbukti tetap pada tingkat yang tinggi dan sangat mirip selama kehamilan. Glikosilasi domain IgG Fc dapat memiliki fungsi regulasi imun dan memodulasi fungsi efektor IgG karena glikan terkait-Fc mengubah struktur tiga dimensi protein, sehingga memengaruhi pengikatan ke reseptor Fc. Interaksi n-glikan terjadi antara IgG dan Fc Reseptor IIIa, dengan inti fucose menurunkan afinitas interaksi ini. Dengan demikian, fukosilasi tinggi dari bagian Fc dari IgG, yang dilaporkan terjadi selama kehamilan, memiliki potensi untuk menghambat pengikatan dengan Fc Reseptor IIIa yang diekspresikan pada sel NK, dan dengan demikian menurunkan aktivitas ADCC, menunjukkan bahwa modifikasi pasca-translasi ini mungkin terjadi. dikaitkan dengan peningkatan risiko infeksi pada kehamilan.
IgG asimetris dicirikan oleh adanya kelompok oligosakarida dari tipe mannose tinggi hanya dalam satu dari dua fragmen Fab dan terdapat dalam serum mamalia dalam ~ 15% dari total IgG. Antibodi ini diperkirakan bertindak secara lokal pada tingkat plasenta untuk memblokir antigen plasenta, sehingga mencegah serangan imunologis oleh sel pembunuh alami ibu (NK) dan limfosit sitotoksik (193). Menariknya, kehamilan dikaitkan dengan peningkatan antibodi IgG asimetris
Sementara beberapa bukti, terutama dari tahun 1960-an-1970-an mendukung bahwa tidak ada perubahan signifikan dalam kadar IgA selama kehamilan , data lain menunjukkan perubahan yang lebih dinamis terjadi selama kehamilan. Data tingkat IgM selama kehamilan saling bertentangan . Data yang langka menunjukkan bahwa kadar IgE tetap stabil selama kehamilan
Faktor yang berbeda dapat menjelaskan penurunan kadar Ig total pada kehamilan termasuk depresi imunitas yang diperantarai sel, hilangnya protein dalam urin, hemodilusi, transfer IgG dari ibu ke janin melalui plasenta, atau hormon terkait kehamilan, terutama hormon steroid, yang memiliki efek pada sintesis protein. Hemodilusi akibat peningkatan volume intravaskular selama kehamilan mungkin menjelaskan kadar Ig yang rendah. Namun, satu penelitian kecil menunjukkan bahwa meskipun kadar IgG, IgM dan IgA total menurun dari trimester pertama ke trimester kedua dan pada trimester ketiga juga untuk IgG dibandingkan dengan trimester pertama, penurunan ini juga disertai dengan penurunan rasio total. IgG ke protein serum pada trimester kedua dan ketiga, sehingga mendukung bahwa ada penurunan kadar Ig serum yang sebenarnya tidak hanya dikaitkan dengan penurunan protein serum
Sel pengatur T (Treg) menginduksi toleransi perifer dengan menekan proliferasi dan produksi sitokin sel T CD4 dan CD8, produksi Ig oleh sel B, aktivitas sitotoksik sel NK, dan pematangan sel dendritik (236, 237). Treg mengekspresikan tingkat rendah IL7R dan tingkat tinggi dari rantai alfa reseptor IL-2 (CD25) dan faktor transkripsi Forkhead box p3 (Foxp3). Subset sel T penekan lainnya telah dijelaskan termasuk, sel T regulator tipe 1 CD4+CD25+Foxp3-type 1 (Tr1), dan sel Th3 CD4+CD25low yang diinduksi oleh, dan mengerahkan aktivitas supresinya melalui IL-10 dan TGF-β
Tregs penting dalam mengatur penolakan janin oleh sel-sel kekebalan ibu dan untuk menekan peradangan di rahim selama periode implantasi . Dinamika Treg selama kehamilan kontroversial, yang mungkin sebagian karena perbedaan dalam cara Treg didefinisikan di antara studi. Estrogen meningkatkan ekspresi Foxp3 in vitro dan in vivo, dan pengobatan dengan estrogen meningkatkan CD4+CD25+ “Tregs” pada model hewan, berpotensi meningkatkan toleransi janin ibu. Penurunan sel T CD25bright CD4+ darah tepi dilaporkan pada wanita hamil dengan aborsi spontan dibandingkan dengan kehamilan tanpa komplikasi dan dibandingkan dengan wanita dengan aborsi elektif. Namun, karena sel T yang diaktifkan juga mengekspresikan CD25, pilihan penanda ini mungkin menyebabkan klasifikasi Treg yang berlebihan. Sementara CD25 dan Foxp3 sering digunakan sebagai penanda Treg, sel T konvensional yang diaktifkan juga dapat mengekspresikan Foxp3 selain tingkat CD25 yang redup. Dalam satu penelitian, persentase yang lebih tinggi dari sel T CD4+CD25dim diamati pada aterm dibandingkan dengan 17-24 minggu dalam kehamilan, namun, tidak ada perubahan signifikan yang diamati pada sel T CD4+CD25bright. Dalam penelitian lain, jumlah sel T CD4+CD25+FoxP3+ menurun selama trimester pertama kemudian meningkat pada usia kehamilan 24-30 minggu kemudian menurun lagi setelah 31 minggu hingga cukup bulan. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa proporsi Treg dalam sirkulasi meningkat selama awal kehamilan dan puncaknya pada trimester kedua , dengan satu penelitian menunjukkan bahwa sel-sel ini mengekspresikan Foxp3 (238) untuk lebih mendukung bahwa mereka adalah Treg . Namun, dalam penelitian terakhir, tidak ada perbedaan antara sel T CD4+CD25dim dan CD4+CD25bright yang dibuat, sehingga membatasi kesimpulan pasti tentang dinamika Treg yang sebenarnya selama kehamilan manusia. Membandingkan metode karakterisasi Treg yang berbeda, baik CD4+CD25bright dan CD4+CD127low CD25+ subset sel T meningkat secara signifikan pada saat persalinan dibandingkan dengan wanita tidak hamil. CD4+Foxp
Proporsi sel T 3+ juga lebih tinggi tetapi tidak signifikan secara statistik. Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk benar-benar memahami dinamika sel T pengatur darah pada kehamilan manusia.
Sel pengatur B (Bregs) mengekspresikan CD24, CD27, dan/atau CD38 tingkat tinggi, dan memiliki kapasitas untuk menekan respons sel T sebagian melalui produksi sitokin anti-inflamasi IL-10 . Faktor transkripsi spesifik Breg belum diidentifikasi dan ada heterogenitas fenotipik Breg yang menunjukkan bahwa Breg mungkin tidak mewakili garis keturunan yang berbeda. CD19+CD24hi Kadar CD27+ Breg meningkat pada trimester pertama kehamilan . Human chorionic gonadotropin (hCG) meningkatkan fungsi Breg karena hCG menginduksi produksi IL-10 dalam sel B dan ~95% sel CD19+CD24hiCD27+ mengekspresikan reseptor hCG. Jumlah absolut Breg penghasil IL-10 dan Breg CD24hiCD38hi lebih rendah selama trimester ketiga dan saat melahirkan dibandingkan pada wanita pascamelahirkan. Peran utama Breg selama kehamilan mungkin untuk menekan respon Th1 ibu, sehingga mencegah respon alogenik terhadap janin. Namun, mekanisme penuh di balik aktivasi dan perluasan Breg pada kehamilan masih belum jelas.
