Meskipun pengetahuan yang ada tentang neuropatologi penyakit Alzheimer (PA), penyebab bentuk sporadis penyakit ini tidak diketahui. Telah disarankan bahwa peradangan sistemik mungkin memiliki peran, tetapi mekanisme yang tepat melalui proses inflamasi mempengaruhi patogenesis dan kemajuan PA tidak jelas. Alergi adalah penyakit radang kronis yang mempengaruhi lebih dari 20% populasi Barat, tetapi efek dari kondisi alergi pada fungsi otak sebagian besar tidak diketahui. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki apakah peradangan perifer kronis yang terkait dengan alergi mempengaruhi ekspresi protein terkait AD dan penanda inflamasi di otak. Atas dasar model yang dijelaskan sebelumnya untuk alergi pada tikus, kami mengembangkan model alergi saluran napas kronis pada tikus, dengan ovalbumin sebagai alergen. Validitas model alergi kronis dikonfirmasi oleh eosinofilia yang konsisten dan dapat direproduksi dalam cairan bronchoalveolar lavage (BAL) hewan alergi. Tikus alergi terbukti meningkatkan kadar imunoglobulin (Ig) G dan IgE otak dengan distribusi luas. Alergi juga ditemukan meningkatkan fosforilasi protein tau di otak. Data saat ini mendukung gagasan bahwa peradangan perifer kronis yang bergantung pada alergi mengubah status peradangan otak, dan memengaruhi fosforilasi protein terkait-AD, menunjukkan bahwa alergi mungkin merupakan faktor lain yang perlu dipertimbangkan untuk pengembangan dan / atau perkembangan penyakit neurodegeneratif. seperti PA.
Penyakit yang sangat lazim seperti alergi, mempengaruhi sekitar 20% dari populasi, tampaknya terkait dengan modifikasi status kekebalan otak. Kami dapat berspekulasi bahwa ini dapat menyebabkan efek ireversibel pada otak dalam bentuk peningkatan tau-fosforilasi, meskipun hubungan dengan patogenesis PA tampaknya cukup lemah mengingat kurangnya perubahan pada APP dan total tau. Mengenai keterbatasan penelitian ini, kami belum menemukan hubungan langsung antara model alergi saluran napas kronis dan peningkatan yang diamati dalam tau-fosforilasi. Lebih lanjut, asal peningkatan kadar Ig di otak perlu diklarifikasi, dan signifikansi biologis dari temuan ini juga tidak jelas. Penelitian tentang interaksi antara sistem imun tubuh dan saraf secara umum, serta untuk penelitian tentang mekanisme kekebalan tubuh yang terlibat dalam PA khususnya.
Peradangan sistemik telah terbukti memperburuk perkembangan penyakit Alzheimer PA. Peningkatan kadar protein inflamasi plasma telah terdeteksi sebelum onset klinis pada pasien dengan PA dan gangguan kognitif ringan (MCI), menunjukkan bahwa peradangan kronis mungkin terlibat dalam inisiasi dan perkembangan penyakit. PA adalah kelainan neurodegeneratif yang ditandai oleh demensia progresif dengan efek yang menghancurkan bagi pasien dan keluarga mereka. Penyebab bentuk sporadis penyakit yang menyebabkan lebih dari 95% kasus tidak diketahui sementara pengobatan yang tersedia murni simptomatik. Oleh karena itu, akan sangat bermanfaat untuk menemukan strategi pengobatan yang mengarah pada etiopatogenesis PA. Teori imunopatogenesis PA memiliki implikasi terapeutik yang jelas. Pertama, penelitian retrospektif telah menunjukkan penurunan prevalensi PA dan laju perkembangan pada pasien usia lanjut dengan riwayat terapi antiinflamasi jangka panjang. Kedua, strategi imunomodulator dalam model hewan telah terbukti menghasilkan efek yang menjanjikan pada fitur perilaku dan patologis yang terkait dengan PA. Dengan demikian, gagasan bahwa peradangan yang direpresentasikan dalam perifer menimbulkan manifestasi sentral terkait dengan patofisiologi pada PA, dapat mewakili peluang untuk memodulasi faktor yang terlibat dalam patogenesis penyakit.
Meskipun pengetahuan yang ada mengenai neuropatologi penyakit ini, penyebab PA tidak diketahui. Ciri-ciri neuropatologis dari PA adalah endapan amiloid ekstraseluler, terutama terdiri dari β-amiloid (Aβ) peptida, dan kekusutan neurofibrillary intraseluler (NFTs), yang terdiri dari protein tau hiperfosforilasi. Berkurangnya kepadatan sinaptik dan kehilangan neuronal juga merupakan bagian dari neuropatologi di otak PA. Tingkat NFT terutama ditemukan di daerah otak yang sangat penting untuk memori tampaknya berkorelasi lebih baik dengan keparahan demensia pada manusia daripada plak amiloid. Telah dihipotesiskan bahwa NFT bertanggung jawab untuk merusak fungsi sinaptik, yang menyebabkan kerusakan kognitif. Tingkat fosforilasi tau diatur secara dinamis oleh beberapa kinase dan fosfatase. Memang, analisis jaringan otak PA menunjukkan bahwa protein kinase seperti glikogen sintase kinase 3β (GSK3β), P25 / Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5), serta protein kinase yang diaktifkan mitogen (MAPKs), seperti sinyal regulasi yang diatur secara ekstraseluler MAP kinase (ERK) ½ jalur, jalur c-Jun-N-terminal kinase (JNK), dan jalur p38, meningkat dalam ekspresi dan / atau aktivitas. Penurunan aktivitas diamati untuk protein fosfatase (PP) seperti PP1, PP2A dan PP5. Oleh karena itu, ketidakseimbangan antara aktivitas kinase dan fosfatase dapat menyebabkan tau-hiperfosforilasi, yang mungkin terkait dengan gejala klinis yang ditemukan pada PA.
Sejumlah besar bukti menunjukkan bahwa proses inflamasi di otak memiliki peran penting, tetapi belum jelas dalam inisiasi dan / atau perkembangan PA. Komponen inflamasi dalam PA terdiri dari aktivasi mikroglial diikuti oleh proliferasi astroglial, dengan produksi beberapa protein inflamasi, seperti sitokin pro-inflamasi, kemokin, faktor komplemen dan reaktan fase akut. Peningkatan ekspresi sitokin proinflamasi seperti interleukin (IL) -1 telah ditemukan di otak penderita PA, dan tikus transgenik dengan patologi PA telah meningkatkan ekspresi IL-1 dan IL-6 di otak. Penurunan kadar antagonis reseptor IL-1 endogen (IL-1ra) dalam cairan serebrospinal (CSF) dari pasien PA dapat menunjukkan ketidakseimbangan antara IL-1 dan IL-1ra di otak PA, sedangkan peningkatan kadar reseptor IL-1 tipe II yang larut (sIL-1RII) dapat menyarankan upaya untuk menyeimbangkan peradangan.
Alergi adalah kondisi peradangan kronis manifestasi perifer yang sangat umum yang mempengaruhi sekitar 20% dari populasi orang dewasa, dengan onset sering sudah di masa kanak-kanak atau remaja. Koneksi potensial antara gangguan alergi dan PA telah disarankan, sebuah studi epidemiologis baru-baru ini menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa riwayat atopi dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk mengembangkan PA.
Efek dari kondisi alergi pada fungsi otak sebagian besar tidak diketahui. Beberapa penelitian telah dilakukan pada tikus yang ditantang dengan ovalbumin (OVA), alergen yang banyak digunakan dalam model alergi alergi. Tantangan OVA pada tikus terbukti meningkatkan ekspresi c-fos di otak, dan meningkatkan perilaku terkait kecemasan, menunjukkan bahwa alergi mempengaruhi aktivitas otak. Ada indikasi bahwa alergi dikaitkan dengan induksi sitokin proinflamasi di otak. Peningkatan kadar sitokin IL-1α dan tumor necrosis factor (TNF) -α telah ditunjukkan di otak tikus yang peka terhadap OVA, setelah terpapar partikel udara yang tercemar. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa model eksperimental rhinitis alergi dikaitkan dengan pola Th2 ekspresi mRNA sitokin di otak. Dengan demikian, hubungan potensial antara alergi, peradangan otak dan PA tampaknya perlu ditelusuri.
Penelitian lain mengungkapkan efek alergi kronis pada penanda untuk peradangan dan neuropatologi PA, termasuk imunoglobulin, sitokin inflamasi, tau-fosforilasi dan protein prekursor β-amiloid di otak dalam model alergi kronis di tikus, untuk lebih menjelaskan mekanisme di balik koneksi potensial antara dua penyakit yang sangat lazim, PA dan alergi.
Penelitian tersebut telah menunjukkan bahwa peradangan perifer yang terkait dengan model kronis alergi yang diinduksi jalan nafas memodifikasi status kekebalan otak, seperti yang dicerminkan oleh peningkatan level intraserebral IgG dan IgE, meningkatkan tau-phoshorylation, tetapi tidak mempengaruhi Level APP, di otak dua strain tikus yang berbeda, Balb / c dan C57B6. Karena temuan serupa diperoleh pada kedua galur tikus, kami tidak akan membuat referensi lebih lanjut ke latar belakang genetik hewan dalam Diskusi.
Peningkatan kadar IgG dan IgE di otak tikus alergi, dibandingkan dengan tingkat basal yang sangat rendah yang terlihat pada tikus kontrol, sebagaimana ditentukan oleh imunoblotting. Temuan ini didukung oleh penelitian imunohistokimia kami, di mana pembuluh darah diperfusi dengan PBS sebelum difiksasi, menghilangkan darah dan sel darah sebagai sumber Igs yang mungkin terkontaminasi. IgG dikenal baik karena keterlibatannya dalam reaksi inflamasi pada beberapa penyakit, dan juga karena efisiensinya sebagai terapi anti-inflamasi dalam peningkatan rentang gangguan inflamasi sistem saraf .
Bukti imunohistokimia menunjukkan adanya IgG di otak tikus normal. Mikroglia positif IgG telah terbukti memiliki pola distribusi yang luas di otak dari beberapa galur tikus, termasuk Balb / c dan C57B6. IgG tampaknya merupakan konstituen normal otak mamalia, dengan konsentrasi sekitar 20 μg / ml dalam CSF. IgG monomerik dapat memicu jalur pensinyalan proinflamasi tingkat rendah pada level fisiologis dengan mengaktifkan reseptor Ig Fc γR1 (FcγR1) pada mikroglia, menghasilkan endositosis daur ulang microglial yang ditingkatkan, yang telah diduga memiliki efek neuroprotektif. Sel-sel mikroglial dapat bekerja secara pro-inflamasi, yang efektif melawan patogen, tetapi peradangan kronis, mungkin karena asal endogen proses (seperti neurodegenerasi yang sedang berlangsung atau patologi amiloid), dapat mengakibatkan kerusakan jaringan. Fenotipe alternatif mikroglia adalah anti-inflamasi, dan dianggap protektif dalam kasus neurodegenerasi.
Meskipun efek fungsional dari peningkatan kadar Ig yang diamati di otak hewan alergi tidak diketahui, efek pada mikroglia melalui interaksi dengan reseptor F mikroglial mungkin diharapkan. Kami tidak menemukan regulasi dari penanda aktivasi glial, tetapi ini tidak mengecualikan pengikatan Igs ke reseptor F mikroglial. Ada beberapa penjelasan yang mungkin untuk kurangnya aktivasi mikroglial yang diamati dalam penelitian ini. Pertama, IgG dapat menginduksi respon inflamasi derajat rendah diikuti oleh perubahan fungsional mikroglia, tetapi tidak dengan perubahan morfologis yang terlihat. Kedua, tidak dapat dikecualikan bahwa aktivasi mikroglia yang terdeteksi secara morfologis, tetapi reversibel diinduksi pada titik waktu sebelumnya selama protokol alergi.
Studi terbaru menunjukkan adanya reseptor Fc pada sel ganglion akar dorsal, di samping mikroglia. Mempertimbangkan bahwa reseptor Fcγ dan Fcε neuronal telah terbukti berfungsi dan diaktifkan oleh antigen, disarankan bahwa terjadi aktivasi neuron yang bergantung pada IgG, dan mungkin IgE, memediasi komunikasi neuroimun dan membuka arah baru dalam penelitian peradangan neurogenik dan penyakit alergi. Jika kehadiran reseptor Fc fungsional dikonfirmasi di masa depan pada tipe sel neuron lain di sistem saraf pusat (CNS), efek dari peningkatan kadar Igs otak diharapkan menjadi lebih kompleks, maka membuka spekulasi pada tautan potensial untuk gangguan neurodegeneratif termasuk PA.
Peningkatan kadar Ig biologis yang bermakna diamati dalam model alergi kronis tidak jelas. Namun, peningkatan kadar IgG telah diamati di otak orang tua dan neuron Ig-positif ditemukan di parenkim otak pasien dengan PA. Dalam beberapa penelitian, neuron IgG-positif diamati memiliki fitur apoptosis neurodegeneratif yang jarang diamati pada neuron Ig-negatif tetangga. Neuron Ig-positif ditemukan dikelilingi oleh jumlah yang lebih tinggi dari mikroglia teraktivasi, disarankan untuk menengahi degenerasi melalui jalur komplemen klasik yang diinduksi-antibodi. Sintesis Igs intratekal sering terjadi pada penyakit peradangan saraf seperti MS, di mana antigen terletak di dalam SSP. Menariknya, sintesis IgG dan IgM intratekal terbukti terjadi juga pada beberapa pasien dengan PA. Blennowdkk mengemukakan bahwa proses penyakit itu sendiri menyebabkan perkembangan autoantibodi melalui produksi kerusakan jaringan. Lebih khusus, reaksi kekebalan akan diinduksi oleh komponen jaringan otak (mis. Komponen membran sinaps, glikolipid) atau oleh zat khusus penyakit (mis. A-peptida), dan dilepaskan selama proses degeneratif. Induksi IgE di otak tikus alergi dalam penelitian kami tampaknya mencerminkan keadaan alergi perifer tetapi konsekuensi pada fungsi otak masih harus dijelaskan lebih lanjut. Secara bersamaan, peningkatan yang diamati dalam IgG dan IgE otak dapat menginduksi fenotip imunologis tertentu dari otak yang terkait dengan alergi kronis yang diinduksi saluran napas. Sumber IgG dan IgE di otak tikus alergi tidak diketahui. Ig yang disekresikan di perifer dapat masuk ke otak melalui BBB, atau sel yang mensekresi perifer dapat memasuki parenkim otak. Untuk menjawab pertanyaan ini, kami menganalisis kejadian sel plasma di otak dengan menggunakan antibodi CD138. Studi imunohistokimia, dilakukan pada hewan perfusi, tidak mengungkapkan sel plasma di otak, menunjukkan bahwa Ig di otak berasal dari jenis sel lain di dalam otak, atau diangkut melalui BBB. Telah disarankan bahwa IgG memasuki otak dari darah melalui mekanisme yang belum diketahui, dan diambil oleh mikroglia melalui mekanisme yang dimediasi oleh Fcγ. Analisis limpa menunjukkan peningkatan yang konsisten dalam jumlah sel CD138-positif pada hewan alergi, sehingga mengkonfirmasi validitas model alergi kami serta fungsi antibodi.
Meskipun tampaknya masuk akal untuk mengasumsikan bahwa model alergi kronis yang diinduksi jalan nafas terkait dengan respon inflamasi perifer, yang selanjutnya mempengaruhi status inflamasi otak, kami tidak menemukan peningkatan pada daerah otak yang diperiksa, yaitu hippocampus dan parietal cortex , tidak berkaitan dengan penanda seluler khusus untuk astrosit dan mikroglia maupun penanda biokimia spesifik untuk respons Th1-Th2. Sebelumnya telah ditunjukkan bahwa paradigma eksperimental di mana peradangan perifer akut ditimbulkan, misalnya mengikuti i.p. pemberian LPS pada tikus, diikuti oleh respon inflamasi di otak, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan kadar IL-1α, IL-1β, antagonis reseptor IL-1 (IL-1ra), IL-6 dan TNF- α di hippocampus dan daerah otak lainnya. Sebagian besar penelitian ini telah menggunakan LPS tingkat pirogenik yang tinggi, tetapi bahkan peradangan sistemik tingkat rendah yang diinduksi oleh i.p. pemberian dosis sub-pirogenik LPS telah diikuti oleh peningkatan ekspresi IL-1β, IL-6 dan TNF-α dalam hippocampus. Selain itu, telah diamati bahwa peningkatan level mRNA 2-3 jam setelah tantangan LPS memiliki kecenderungan untuk kembali ke baseline 24 jam setelah tantangan, setidaknya untuk beberapa sitokin. Sebuah studi baru-baru ini yang melibatkan tantangan intranasal dengan OVA pada hewan pengerat menunjukkan induksi mRNA untuk sitokin Th2 IL-4, IL-5 dan IL-13 di korteks prefrontal dan bulb olfaktorius, walaupun tidak ditemukan perubahan pada mRNA sitokin yang ditemukan di hipotalamus dan korteks temporal pada 24 jam setelah OVA-challenge terakhir. Kami tidak dapat mengesampingkan bahwa peningkatan sitokin tertentu mungkin terjadi di daerah otak lain selain hippocampus dan parietal cortex pada model alergi kronis, juga tidak ada peningkatan transkripsi ke mRNA. Namun, sifat kronis dari protokol alergi yang berlangsung lebih dari 2 bulan juga dapat menjelaskan kurangnya variasi yang terukur dalam tingkat sitokin yang berbeda, sehingga penelitian sebelumnya lebih merupakan respon akut terhadap tantangan perifer yang mungkin nanti, setidaknya di beberapa daerah otak , diatur ke bawah ke tingkat yang lebih normal. Penjelasan ini didukung oleh penelitian sebelumnya yang membandingkan dua strain tikus yang digunakan dalam penelitian ini, Balb / c dan C57B6 dalam model alergi yang diinduksi saluran napas akut dan kronis. Temuan menarik lainnya adalah peningkatan tau-fosforilasi yang diamati pada alergi.
Analisis kadar APP tidak mengungkapkan efek apa pun oleh alergi kronis, baik pada Balb / c maupun pada tikus C57B6. Hasil kami sejalan dengan penelitian terbaru di mana peradangan yang diinduksi secara eksperimental di otak memiliki efek berlawanan pada amiloid dan tau-patologi. Dengan demikian, peradangan perifer yang terkait dengan pemberian LPS dalam model tikus PA telah terbukti mengurangi patologi amiloid, sedangkan tau-patologi terbukti meningkat.
Referensi
Holmes C, Cunningham C, Zotova E, et al. Systemic inflammation and disease progression in Alzheimer disease. Neurology. 2009;73:768–74.
Engelhart MJ, Geerlings MI, Meijer J, et al. Inflammatory proteins in plasma and the risk of dementia: the rotterdam study. Arch Neurol. 2004;61:668–72
Dziedzic T. Systemic inflammatory markers and risk of dementia. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2006;21:258–62.
Rich JB, Rasmusson DX, Folstein MF, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Alzheimer’s disease. Neurology. 1995;45:51–5.
Cakala M, Malik AR, Strosznajder JB. Inhibitor of cyclooxygenase-2 protects against amyloid beta peptide-evoked memory impairment in mice. Pharmacol Rep. 2007;59:164–72.
McAlpine FE, Lee JK, Harms AS, et al. Inhibition of soluble TNF signaling in a mouse model of Alzheimer’s disease prevents pre-plaque amyloid-associated neuropathology. Neurobiol Dis. 2009;34:163–77.
Sanchez-Ramos J, Song S, Sava V, et al. Granulocyte colony stimulating factor decreases brain amyloid burden and reverses cognitive impairment in Alzheimer’s mice. Neuroscience. 2009;163:55–72.
Tsai KJ, Tsai YC, Shen CK. G-CSF rescues the memory impairment of animal models of Alzheimer’s disease. J Exp Med. 2007;204:1273–80.
9. Hardy J. Amyloid, the presenilins and Alzheimer’s disease. Trends Neurosci. 1997;20:154–9.
10. Arriagada PV, Growdon JH, Hedley-Whyte ET, Hyman BT. Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer’s disease. Neurology. 1992;42:631–9.
11. Bancher C, Braak H, Fischer P, Jellinger KA. Neuropathological staging of Alzheimer lesions and intellectual status in Alzheimer’s and Parkinson’s disease patients. Neurosci Lett. 1993;162:179–82.
12. Guillozet AL, Weintraub S, Mash DC, Mesulam MM. Neurofibrillary tangles, amyloid, and memory in aging and mild cognitive impairment. Arch Neurol. 2003;60:729–36.
Polydoro M, Acker CM, Duff K, et al. Age-dependent impairment of cognitive and synaptic function in the htau mouse model of tau pathology. J Neurosci. 2009;29:10741–9.
Hanger DP, Seereeram A, Noble W. Mediators of tau phosphorylation in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Expert Rev Neurother. 2009;9:1647–66.
Chung SH. Aberrant phosphorylation in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. BMB Rep. 2009;42:467–74.
Griffin WS, Sheng JG, Royston MC, et al. Glial-neuronal interactions in Alzheimer’s disease: the potential role of a ‘cytokine cycle’ in disease progression. Brain Pathol. 1998;8:65–72.
McGeer EG, McGeer PL. The importance of inflammatory mechanisms in Alzheimer disease. Exp Gerontol. 1998;33:371–8.
Griffin WS, Stanley LC, Ling C, et al. Brain interleukin-1 and S-100 immunoreactivity are elevated in Down syndrome and Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86:7611–5.
Apelt J, Schliebs R. β-amyloid-induced glial expression of both pro- and anti-inflammatory cytokines in cerebral cortex of aged transgenic Tg2576 mice with Alzheimer plaque pathology. Brain Res. 2001;894:21–30.
Tehranian R, Hasanvan H, Iverfeldt K, et al. Early induction of interleukin-6 mRNA in the hippocampus and cortex of APPsw transgenic mice Tg2576. Neurosci Lett. 2001;301:54–8.
Tarkowski E, Liljeroth AM, Nilsson A, et al. Decreased levels of intrathecal interleukin 1 receptor antagonist in Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2001;12:314–7.
Garlind A, Brauner A, Hojeberg B, et al. Soluble interleukin-1 receptor type II levels are elevated in cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease patients. Brain Res. 1999;826:112–6.
Eriksson UK, Gatz M, Dickman PW, et al. Asthma, eczema, rhinitis and the risk for dementia. Dement Geriatr Cogn Disord. 2008;25:148–56.
Basso AS, Costa-Pinto FA, Britto LR, et al. Neural pathways involved in food allergy signaling in the mouse brain: role of capsaicin-sensitive afferents. Brain Res. 2004;1009:181–8.
25. Basso AS, Pinto FA, Russo M, et al. Neural correlates of IgE-mediated food allergy. J Neuroimmunol. 2003;140:69–77.
Campbell A, Oldham M, Becaria A, et al. Particulate matter in polluted air may increase biomarkers of inflammation in mouse brain. Neurotoxicology. 2005;26:133–40.
Tonelli LH, Katz M, Kovacsics CE, et al. Allergic rhinitis induces anxiety-like behavior and altered social interaction in rodents. Brain Behav Immun. 2009;23:784–93.
Elovaara I, Hietaharju A. Can we face the challenge of expanding use of intravenous immunoglobulin in neurology? Acta Neurol Scand. 2010;122:309–15
Fabian RH, Ritchie TC. Intraneuronal IgG in the central nervous system. J Neurol Sci. 1986;73:257–67.
Hazama GI, Yasuhara O, Morita H, et al. Mouse brain IgG-like immunoreactivity: strain-specific occurrence in microglia and biochemical identification of IgG. J Comp Neurol. 2005;492:234–49.
Hulse RE, Swenson WG, Kunkler PE, et al. Monomeric IgG is neuroprotective via enhancing microglial recycling endocytosis and TNF-alpha. J Neurosci. 2008;28:12199–211
